Mécanismes d’action

Publié le 03/10/2019

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Les héparines et les héparinoïdes sont des inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa en multipliant par 1 000 environ l’antithrombine III. Leur action anticoagulante est immédiate et elles ne franchissent pas la barrière placentaire. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des héparines non fractionnées, ont une activité anti-Xa très supérieure à l’activité anti-IIa (leur résorption par voie sous-cutanée est très régulière) et un effet anticoagulant beaucoup plus prévisible et plus prolongé. L’héparine non fractionnée est en grande partie éliminée par fixation sur les protéines plasmatiques, les cellules endothéliales et les macrophages, alors que les HBPM et le fondaparinux le sont essentiellement par le rein.

Les anti-agrégants plaquettaires présentent toute une palette de mécanismes d’action : inhibition irréversible de la cyclooxygénase plaquettaire (essentiellement la Cox1, à un moindre niveau la Cox2) par l’aspirine entraînant une suppression de la synthèse du thromboxane A2, blocage des récepteurs (P2Y12) à l'ADP (l’ADP est un facteur proagrégant plaquettaire) couplés à l'adénylate cyclase par le clopidogrel s'opposant à la fixation du fibrinogène sur ses récepteurs (le prasugrel présente sur le clopidogrel - deux prodrogues - l’avantage d’un métabolisme hépatique plus rapide, d’une activité anti-agrégante s’installant plus rapidement, de moins de résistances et d’une plus faible variabilité inter-patients en termes de réponse au traitement).

Les antivitamine K inhibent le cycle de régénération de la vitamine K au niveau hépatique et dépriment ainsi la synthèse de plusieurs facteurs procoagulants : II (prothrombine), VII (proconvertine), IX (facteur antihémophilique B) et X (facteur Stuart). Elles présentent toutes un délai d’action retardée (3 à 5 jours), possèdent des demi-vies d’action et d’élimination variables et franchissent la barrière placentaire. Le plus utilisé en France est la fluindione – Préviscan – sa demi-vie est de 30 heures et sa durée d’effet de 48 heures (alors que le plus utilisé dans le monde est la warfarine - Coumadine).

Les inhibiteurs directs de la thrombine sont représentés par des produits peptidiques exigeant donc une administration parentérale ou par des « petites molécules » actives par voie orale.

Il en est de même des inhibiteurs du facteur Xa, qui existent sous forme injectable et depuis une dizaine d’années sous forme orale.

Les anti-Xa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) et les anti-IIa (dabigatran) sont regroupés sont la dénomination d’anticoagulants oraux directs (il s’agit d’inhibiteurs réversibles).

Le dabigatran étexilate est un pro-médicament (le dabigatran est généré via l’action d’estérases, plasmatiques et hépatiques). Sa biodisponibilité est très basse, de l’ordre de 6% et le dabigatran possède une élimination rénale largement prépondérante de l’ordre de 80 à 85 %. À l’inverse les « -xabans » ne nécessitent pas de métabolisme hépatique pour être actifs, et leur élimination rénale est de l’ordre de 25 à 30%.

Parmi les caractéristiques pharmacocinétiques de ces derniers, il faut souligner le délai d’action rapide (2 heures), permettant de s’affranchir de la nécessité d’une phase initiale héparinique et une demi-vie d’élimination rapide diminuant le risque hémorragique. Il existe néanmoins certaines situations cliniques dans lesquelles une adaptation posologique ou des précautions d’emploi sont nécessaires.

Leur action anticoagulante (et donc aussi le risque hémorragique qui y est lié) est dose-dépendante.