Hypercholestérolémie

Une nouvelle classe thérapeutique à l’étude

Publié le 11/09/2014

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Présentés lors du congrès de cariologie qui s’est tenu à Barcelone, les résultats du programme ODYSSEY, soit 4 études de phase III, réalisé avec un anticorps monoclonal dirigé contre la PCSK9, l’un des premiers représentants d’une nouvelle classe de médicaments hypocholestérolémiants, sont positifs et concordants. Le traitement permettait à une majorité de patients ne répondant pas aux statines d’atteindre l’objectif thérapeutique de moins de 1,81 mmol/l (0,70 g/l).

Le congrès de l’ESC s’est tenu à Barcelone du 31 août au 3 septembre 2014
Crédit photo : DR

DEUX ÉTUDES en double aveugle, aux designs identiques, ont rassemblé 735 malades atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Un premier groupe de 490 patients recevait 75 mg d’alirocumab toutes les 2 semaines sous la forme d’une auto-injection ; le placebo était administré aux 245 autres patients. La dose était augmentée à 150 mg chez les patients dont le taux de LDL-cholestérol restait au-dessus de 1,81 mmol/l 8 semaines après l’initiation du traitement. Au bout de 52 semaines, les concentrations sanguines de LDL-cholestérol avaient peu évolué dans les groupes placebo : 4 mmol/l dans FH I et 3,7 mmol/l dans FH II. En revanche, les taux étaient effondrés dans les groupes traités : 1,9 mmol/l dans FH I et 1,7 mmol/l dans FH II. Au bout de 24 semaines, les taux moyens de cholestérol des patients sous alirocumab avaient baissé de 48,8 % dans l’étude FH I et de 48,7 % dans l’étude FH I, alors qu’ils avaient légèrement augmenté dans les groupes placebo (+ 9,1 % et + 2,8 % respectivement). « Ces résultats sont d’autant plus impressionnants que 55 à 65 % des patients recrutés recevait en plus de l’ézétimibe », complète Michel Farnier. « Une telle baisse chez des patients déjà très bien suivis est incroyable », a commenté pour sa part le Dr Thomas Felix Lüscher (Zurich).

La composante familiale souvent ignorée.

L’arrivée de molécules efficaces dans les formes familiales d’hypercholestérolémie va peut-être relancer les efforts de diagnostic. « La prévalence de l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote est mal connue, même si un registre danois récent avance le chiffre d’un malade sur 2 400 en population générale, explique Michel Farnier, en dehors des Pays-Bas, les formes familiales ne sont pas diagnostiquées correctement. En France, un registre a été créé mais seulement 5 000 patients y sont répertoriés. C’est minuscule ! Il y a un énorme travail de diagnostic devant nous, surtout maintenant qu’on a des moyens d’agir sur les formes familiales sans avoir à attendre l’atteinte coronaire », plaide-t-il.

Supérieur à l’ézétimibe.

Présentée par Christopher Cannon, de l’institut de recherche médicale d’Harvard, l’étude COMBO II, également discutée Session spéciale, a été menée sur 720 patients. Les auteurs y ont comparé l’association statine + alirocumab à l’association statine + ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémies résistantes aux fortes doses de statines. Au bout de 24 semaines de traitement, le taux de LDL-cholestérol était divisé par deux dans le groupe alirocumab, contre une baisse de « seulement » 20 % dans le groupe ézétimibe. Cette tendance se vérifiait au bout de 52 semaines de traitement (49,5 % contre 18,3 %).

Des événements cardio-vasculaires plus rares.

Rassemblant plus de 2 300 patients, la dernière étude de phase III de la journée, ODYSSEY LONG TERM, a non seulement la plus grosse population, mais aussi le suivi le plus long. Outre une efficacité comparable aux trois autres étude, cet essai a montré que le risque d’événement cardiovasculaire majeur était divisé par deux dans le groupe sous alirocumab : 1,5 % après 21 mois de traitement contre 3 % dans le groupe placebo (p‹0,001). Concernant l’observance, les auteurs se sont dits « surpris » de l’acceptabilité des patients face à la perspective d’une auto-injection toutes les 2 semaines.

Entre les mains des agences.

À la fin de l’année, tous les résultats des études de phase III concernant l’alirocumab et l’évolocumab seront connus, et l’agence européenne du médicament (EMA) ainsi que la Food and Drug Administration américain vont pouvoir se pencher sur les demandes d’autorisations de mise sur le marché de ces deux molécules. « Vu le profil de sécurité des statines, il n’y a que chez les patients qui ne les tolèrent pas que ces molécules pourront être considérées comme des alternatives, estime Michel Farnier. Ce qui serait intéressant en revanche, sachant que les statines agissent aussi sur PCSK9, serait de voir si l’on ne peut pas réduire les doses de statines chez les patients à haut risque et obtenir le même bénéfice en ajoutant un inhibiteur de la PCSK9. » En juillet dernier, Sanofi et Regeneron avaient fait part de leur intention de profiter d’un droit d’accès à un examen prioritaire du programme dédié aux maladies pédiatriques rares de la FDA, afin d’obtenir une évaluation accélérée de leur demande de licence de produit biologique.

Damien Coulomb