Principaux médicaments
- Antalgiques : paracétamol ; paracétamol + codéine ; tramadol ; tramadol + paracétamol ; anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac – Voltarène ; flurbiprofène – Cebutid ; ibuprofène – Brufen ; acide méfénamique – Ponstyl)…
- Antispasmodiques : phloroglucinol – Spasfon.
- Progestatifs : diénogest – Sawis, Endovela, Dimétrum et Erynja (nouveau) ; dydrogestérone – Duphaston ; médrogestone – Colprone…
- Associations œstroprogestatives : estradiol + diénogest – Qlaira ; éthinylestradiol + chlormadinone – Belara ; éthinylestradiol + lévonorgestrel - Leeloo…
- Analogues/agonistes de la GnRH : leuproréline – Zeulide LP (nouveau) ; nafaréline – Synarel ; triptoréline – Décapeptyl et Gonapeptyl…
- Système intra-utérin : lévonorgestrel – Mirena…
- Implants : étonogestrel – Nexplanon.
Plusieurs mécanismes d’action
Le paracétamol posséderait un mode d’action en partie périphérique (impact au niveau de la formation ou de l’action des médiateurs chimiques de la douleur) et en partie central (action sur les systèmes cannabinoïdes, sérotoninergiques, et peut-être aussi opioïdes) sur les voies nociceptives du système nerveux central.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui inhibent les COX (cyclo-oxygénases), ont tous une action antalgique à faible dose. Du fait de leur action antiprostaglandines, ces molécules représentent un choix de première intention, certains disposant d’ailleurs d’une indication spécifique dans la prise en charge des dysménorrhées (le diclofénac et l’acide méfénamique, par exemple).
Le tramadol agit sur les récepteurs opioïdes de type µ, inhibe la libération de substance P, ainsi que la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine.
Le phloroglucinol exerce des effets antispasmodiques sur les fibres musculaires lisses.
Les associations œstroprogestatives bloquent la production de FSH et de LH ce qui entraîne une diminution de la croissance et de l’activité des tissus endométriaux, une baisse des douleurs menstruelles et du volume des saignements. La prise continue est plus efficace que la prise cyclique.
Les progestatifs sont employés depuis plus de 50 ans dans l’endométriose pour leur activité antigonadotrope, en prise continue. Ils sont classés en plusieurs générations : les produits d’ancienne génération, comme la noréthindrone et le lévonorgestrel, qui ont aussi une action androgénique et les progestatifs plus récents, tels que la chlormadinone et la drospirone, dérivés de la progestérone qui ont un effet anti-androgénique partiel (meilleure tolérance et pas d’effet négatif sur le profil lipidique).
Quant au diénogest, développé spécifiquement dans l’endométriose, c’est un progestatif dérivé de la nortestostérone dépourvu d'activité androgénique et exerçant également une activité anti-androgénique correspondant à un tiers environ de celle de l'acétate de cyprotérone, longtemps considéré comme un médicament de référence, actuellement délaissé en raison de ses effets indésirables. Le diénogest agit sur l’endométriose en réduisant la production endogène d’estradiol et en inhibant les effets trophiques de l’estradiol sur l’endomètre, tant eutopique qu’ectopiquer.
Les analogues de la GnRH induisent une carence œstrogénique. Les agonistes entraînent initialement une augmentation de la production de FSH et de LH par l’hypophyse les premiers jours qui suivent leur administration – avant la désensibilisation des récepteurs ou régulation négative - ce qui peut donc stimuler provisoirement (effet flair up) la production d’œstrogènes par les ovaires.
À la différence des agonistes de la GnRH, les antagonistes entrent directement en compétition avec la GnRH en bloquant ses récepteurs membranaires et exercent une action antigonadotrope immédiate. Parmi ces produits, citons par exemple le rélugolix, associé à l’estradiol et à la noréthistérone dans Ryeqo (non actuellement commercialisé en France).
Dans quelles situations cliniques ?
La prise en charge de l’endométriose doit être globale, pluridisciplinaire et individualisée en fonction des symptômes et des attentes des patientes.
La prise en charge consiste à soulager les symptômes et signes ressentis : douleurs, troubles digestifs, infertilité… Les traitements pharmacologiques comprennent principalement les antalgiques, au sens large, et les thérapies hormonales.
La patiente type
L’endométriose est définie par la présence de tissu de type endométrial en dehors de la cavité utérine. La physiopathologie actuellement admise correspond à une migration d’implants endométriaux, transportés de façon rétrograde par le sang menstruel vers la cavité abdominale en transitant par les trompes de Fallope. L’inflammation, la néoangiogénèse et les hormones stéroïdiennes favoriseraient l’implantation et la croissance des lésions ainsi induites. Ces cellules possèdent les mêmes caractéristiques que celles de la muqueuse utérine et se comportent comme elles sous l’influence des hormones ovariennes. Les lésions vont donc proliférer, saigner et laisser des cicatrices fibreuses à chaque cycle menstruel.
L’endométriose survient le plus souvent entre 25 et 40 ans, mais peut commencer dès l’adolescence. Elle s’éteint, en principe, à la ménopause. À ce stade, les lésions d’endométriose deviennent, avec le temps, inactives et s’assèchent, sans néanmoins disparaître forcément. Néanmoins, certaines femmes ressentent encore des symptômes après la ménopause.
À savoir : certaines endométrioses récidivent chez des femmes sous traitement hormonal substitutif.
Le délai moyen entre les premiers symptômes et le diagnostic est actuellement d’environ 7 ans. Les raisons de ce retard sont multiples : manque de sensibilisation des médecins généralistes, l’idée fausse selon laquelle les règles sont par nature inconfortables, l’existence de douleurs ou symptômes non gynécologiques, des symptômes persistant en dehors de la période des règles… Il existe une forte prédisposition familiale.
L’endométriose se caractérise le plus souvent par des douleurs intenses pelviennes – ou abdomino-pelviennes – aiguës ou chroniques. Les dysménorrhées (règles douloureuses) représentent le symptôme le plus fréquent, avec des douleurs abdominopelviennes survenant lors des cycles menstruels (mais parfois aussi en dehors de ces derniers). L’efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens et d’une contraception hormonale est évocatrice du diagnostic.
Il peut s’y ajouter des symptômes digestifs et urologiques : dyschésie (difficultés à l’évacuation des selles) souvent due à un nodule rectal ou sigmoïdien, ténesme (faux besoin d’aller à la selle), diarrhée, constipation et dysurie (miction douloureuse ou gênante, associée classiquement à une sensation de brûlures intense). Enfin, d’autres symptômes sont également possibles : sciatique, pneumothorax (nodules au niveau de la plèvre)…
Il faut aussi citer l’infertilité : celle-ci serait fréquente chez ces patientes et est mise en relation notamment avec une inflammation tubaire et intrapéritonéale diminuant la qualité et/ou la quantité des ovocytes, perturbant la fécondation ou encore la nidation.
7 ans C’est le délai moyen entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic
Une prise en charge personnalisée
Il n’y a pas d’indication à traiter une endométriose asymptomatique.
Il n’est pas nécessaire d’attendre un diagnostic de certitude pour débuter un traitement, tout au moins probabiliste. Il est recommandé de mettre en place une prise en charge globale, de long terme, pluriprofessionnelle ainsi que de hiérarchiser la demande des patientes, notamment en ce qui concerne la notion de désir de grossesse à court terme afin d’optimiser le traitement.
Les traitements médicamenteux non hormonaux de la douleur sont proposés essentiellement en cas de désir de grossesse, mais leur efficacité est le plus souvent modérée. Il s’agit des antalgiques de paliers 1 ou 2, des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des spasmolytiques. Parmi les traitements antalgiques conventionnels, seuls les AINS ont été évalués spécifiquement dans la douleur de l’endométriose. Ils sont efficaces sur la dysménorrhée, sans différence entre les molécules de la classe. Les AINS au long cours doivent être évités en raison de leurs effets indésirables, surtout gastriques et rénaux. Ils sont néanmoins très précieux ponctuellement. Un traitement d’au plus 5 jours est recommandé.
Les traitements médicamenteux non hormonaux sont proposés essentiellement en cas de désir de grossesse, mais leur efficacité est le plus souvent modérée
Si une origine neuropathique de la douleur est avérée, et en cas de douleurs pelviennes chroniques, un traitement spécifique peut être proposé : antiépileptique ou antidépresseur.
Chez une patiente non opérée, douloureuse et ne souhaitant pas de grossesse, on recourt au traitement hormonal dans le but d’obtenir une aménorrhée afin d’améliorer les symptômes douloureux par une réduction de l’inflammation et un blocage de l’activité ovarienne.
Les contraceptifs œstroprogestatifs (de préférence de 2e génération, dosés à 20 ou 30 mg d’éthinylestradiol) en prise continue peuvent être proposés en première intention, en l’absence de facteurs de risque vasculaires, donc plutôt chez la femme jeune.
Les traitements de recours sont représentés par les systèmes intra-utérins (SIU) au lévonorgestrel, les microprogestatifs (voie orale) au désogestrel, le diénogest (développé spécifiquement dans l’endométriose), l’implant à l’étonogestrel et les analogues/agonistes de la GnRH en association avant le 3e mois à une add back therapy consistant en l’administration concomitante d’un traitement hormonal substitutif par voie orale afin de limiter la baisse de la densité minérale osseuse (DMO) liée à l’hypo-œstrogénie induite. Mentionnons à ce sujet les résultats qui semblent intéressants des essais cliniques portant sur une combinaison de rélugolix (un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH), estradiol (estrogène) et noréthistérone (progestatif).
En cas d’échec ou d’échappement au traitement médical, une thérapeutique chirurgicale peut être proposée, comprenant la destruction (coagulation, vaporisation laser, exérèse) des lésions superficielles et/ou des kystectomies. Les lésions profondes peuvent nécessiter des résections digestives ou urologiques. Pour autant, la chirurgie ne guérit pas l’endométriose et la prévention postopératoire des récidives passe, en première intention, par une contraception œstroprogestative ou la mise en place d’un SIU au lévonorgestrel.
Les formes complexes ou sévères d’endométriose (20 % des cas) doivent bénéficier d’un recours à un centre expert.
Le cas particulier des adolescentes
Les adolescentes sont une population en général à faible risque vasculaire et tumoral, mais dont la tolérance aux effets indésirables, notamment cutanés et gynécologiques (saignements) peut être moindre, Par ailleurs, avant 14-16 ans, le pic de masse osseuse n’est pas encore atteint et il convient donc de privilégier les stratégies n’ayant pas d’impact sur celui-ci. De plus, les SIU au lévonorgestrel ainsi que le diénogest ont été peu évalués chez ces très jeunes femmes.
La stratégie repose donc en première ligne, après échecs des traitements non hormonaux, sur la contraception œstroprogestative, les microprogestatifs, puis viennent le diénogest ou les progestatifs macrodosés, en respectant les recommandations de l’ANSM dans le cadre du risque de méningiome ; a priori très rare à cet âge.
Quid du test salivaire Endotest ?
Un test salivaire dénommé « Ziwig Endotest » est en cours d’évaluation en France. Sa sensibilité et sa spécificité sont de l’ordre de 95 %. Il permet de caractériser l’expression de multiples biomarqueurs : 109 microARN (miARN) dosés par une méthode de séquençage haut débit. Les microARN, qui régulent l’expression des gènes en ciblant les ARN messagers, sont stables dans les fluides biologiques (ils sont excrétés en étant protégés par des protéines porteuses ou au sein de vésicules ou exosomes). Il ne s’agit donc pas d’un test rapide d’orientation diagnostique (TROD) bien que le prélèvement soit susceptible d’être réalisé directement par la patiente.
Il se présente sous la forme d’un kit d’autoprélèvement, réalisé à domicile par la femme qui l’envoie ensuite à un laboratoire spécialisé. La HAS considère qu’il peut être utile, en troisième intention, dans les situations complexes de diagnostic d’endométriose, préalablement à une coelioscopie.
Il est actuellement pris en charge dans le cadre d’un « forfait innovation », un dispositif dérogatoire et temporaire permettant de faciliter l’accès des patients à des technologies innovantes.
Plan de prise
Antalgiques
Paracétamol : 1 g, 3 fois par jour ; en cas de douleurs intenses, la posologie peut être portée à 4 g/j (ne pas dépasser 1 g par prise et espacer les prises d’au moins 6 heures).
Ibuprofène : 400 mg par prise, avec une dose maximale de 1 200 mg par jour.
Diclofénac : 50 mg, matin et soir.
Antispasmodiques
Phloroglucinol : 2 comprimés (ou lyophilisats oraux) à 80 mg, 3 fois par jour ; ou 1 lyophilisat oral à 160 mg, 3 fois par jour.
Associations œstroprogestatives
1 comprimé par jour.
Principaux progestatifs
Diénogest : 2 mg, 1 fois par jour en continu, de préférence à heure fixe, au cours ou en dehors des repas. Indépendamment du cycle. Prise à renouveler en cas de vomissement ou d’importante diarrhée dans les 3 à 4 heures.
Analogues de la GnRH
Décapeptyl : 1 injection intramusculaire mensuelle de 3 mg ou de 11,25 mg tous les 3 mois.
Enantone : 1 injection intramusculaire de 3,75 mg chaque mois, ou de 11,25 mg tous les 3 mois. Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle.
Synarel : 400 µg par jour, en 2 prises intranasales, matin et soir. Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle. Si l'utilisation d'un décongestionnant nasal est nécessaire pendant le traitement avec la nafaréline, il est recommandé de l'administrer au moins 30 minutes après la nafaréline. Un éternuement pendant ou immédiatement après l'administration de la dose peut affecter l'absorption du produit. Une répétition de la dose est alors recommandée.
Zeulide LP : 1 injection intramusculaire de 3,75 mg une fois par mois.
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
Les contre-indications des différentes thérapeutiques sont identiques à celles observées dans la population générale.
C’est ainsi que les AINS sont contre-indiqués à partir du début du 6e mois de grossesse. Les progestatifs ne doivent pas être administrés chez la femme enceinte – il n’y a d’ailleurs pas d’indication à traiter l’endométriose pendant la grossesse – ni, par prudence, en cas d’allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique
Attention aux AINS en cas d’altérations rénales.
Vigilance requise !
Contre-indications absolues
Les AINS ne doivent pas être utilisés en cas d’ulcère gastroduodénal, d’insuffisance cardiaque ou rénale sévère.
Les progestatifs de type norprégnane (ex : médrogestone) sont contre-indiqués en cas d’événements thromboemboliques. La prise d’un progestatif est contre-indiquée en cas de thromboembolie veineuse en cours, d’affection artérielle et cardiovasculaire – actuelle ou antérieure -, de diabète sucré avec atteinte vasculaire, d’une affection hépatique sévère, de tumeur hépatique, de tumeur maligne hormonodépendante ou de saignement vaginal d’origine inconnue.
Les associations œstroprogestatives sont contre-indiquées en cas d’accident thromboembolique veineux ou artériel (actuel ou antécédent), d’hypertension artérielle non contrôlée, de diabète avec complications vasculaires, de tabagisme après 35 ans, de migraines avec aura (quel que soit l’âge), de tumeurs œstrogéno-dépendantes, de tumeurs hépatiques et d’hépatopathies sévères.
Effets indésirables
- Anti-inflammatoires non stéroïdiens : dyspepsie, gastralgies, nausées, effets indésirables cutanéomuqueux (prurit, éruption cutanée, rhinite), rétention hydrosodée, élévation de la tension artérielle, décompensation d’une cardiopathie, effets indésirables rénaux (insuffisance rénale, hyperkaliémie, protéinurie). Risque d’aggravation de certaines infections, notamment de la peau, des tissus mous et pleuro-pulmonaires.
- Progestatifs : prise de poids, céphalées, diminution (légère) de la densité minérale osseuse, gênes mammaires, acné, humeur dépressive. Il existe un risque augmenté de méningiome (tumeur le plus souvent bénigne) établi avec certains produits comme la médrogestone. En raison de ce risque, au-delà de la première année de traitement, ces produits ne peuvent être prescrits et dispensés que sous réserve du recueil de l'attestation d'information de la patiente qui devra être renouvelée une fois par an.
- Analogues de la GnRH : prise de poids, baisse de la libido, diminution de la densité minérale osseuse/ostéoporose, céphalées, bouffées de chaleur, acné, séborrhée, myalgies, sécheresse vulvo-vaginale. Ces derniers peuvent être évités (ou réduits) par la réintroduction avant le 3e mois d’un peu d’œstrogènes (add-back thérapie).
Interactions médicamenteuses
- AINS : majoration du risque hémorragique des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires.
- Progestatifs : leur métabolisme peut être perturbé par les inducteurs ou inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4. C’est ainsi, par exemple, que leur effet peut être fortement réduit par les inducteurs (carbamazépine, oxcarbazépine, rifampicine, topiramate, felbamate, griséofulvine, millepertuis…) – alors qu’une augmentation de l’exposition est susceptible d’être observé avec les inhibiteurs (kétoconazole…). De nombreuses associations avec des inhibiteurs de la protéase du VIH ou d’inhibiteurs de la transcriptase inverse, ainsi qu’avec des inhibiteurs du virus de l’hépatite C peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs avec, dans certains cas, des effets cliniquement significatifs.
Stratégie nationale 2022–2025
Celle-ci comprend, notamment, la création de filières régionales endométriose rassemblant des structures et des professionnels de santé spécialisés dans cette pathologie.
Elle a notamment pour objectifs d’améliorer le diagnostic et de mettre en place un parcours de soins incluant des centres experts, adapté à l’intensité et à la complexité de la pathologie.
Pour en savoir plus : endofrance.org.
À retenir
- La prise en charge pharmacologique de l’endométriose est symptomatique. Elle mobilise essentiellement les antalgiques, les spasmolytiques, les associations œstroprogestatives, certains progestatifs et les analogues de la GnRH.
- Il s’agit d’un traitement à long terme, évolutif. Il doit être notamment adapté aux éventuels projets de grossesse.
- L’usage des AINS, doit être modéré.
- Les traitements hormonaux exposent à divers types d’effets indésirables pouvant, notamment, être à l’origine d’une mauvaise observance. Attention au risque de méningiome. Vigilance face au risque d’interactions médicamenteuses impliquant les progestatifs.
Testez-vous
1. Citez un effet indésirable des analogues de la GnRH :
a) Bouffées de chaleur ;
b) Diminution de la densité minérale osseuse ;
c) Méningiome.
2. Quelle est l’affirmation fausse concernant les progestatifs ?
a) Ils doivent être utilisés toujours en continu ;
b) Ils peuvent entraîner une prise de poids ;
c) Ils n’exposent pas à des interactions médicamenteuses.
3. Quelle est l’affirmation vraie ?
a) Le traitement hormonal modifie l’évolution de l’endométriose ;
b) Le traitement s’adresse uniquement à l’endométriose symptomatique ;
c) Certains médicaments s’administrent en pulvérisation nasale.
4. Quelle est la durée maximale recommandée d’administration d’un AINS ?
a) 5 jours ;
b) 7 jours ;
c) 15 jours.
5. Quel est le nom du progestatif spécifiquement développé dans l’endométriose ?
a) Désogestrel ;
b) Diénogest ;
c) Etonogestrel.
Réponses : 1. a) et b) ; 2. c) ; 3. b) et c) ; 4. a) ; 5. b).
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