Les traitements de la sclérose en plaques

Les principaux médicaments

. Médicaments des poussées : méthylprednisolone – Solumédrol, Solupred.. Médicaments de fond : interférons (interféron bêta -1a – Avonex et Rebif, peginterféron bêta – 1a - Plegridy -interféron – 1b – Bétaféron et Extavia,), acétate de glatiramère – Copaxone, fingolimod – Gilenya, ponésimod – Ponvory (nouveau) anticorps monoclonaux (natalizumab – Tysabri, alemtuzumab – Lemtrada, ocrélizumab – Ocrevus, ofatumumab – Kesimpta), mitoxantrone – Elsep, diméthyl-fumarate – Tecfidera, diroximel fumartate – Vumerity (Nouveau), tériflunomide – Aubagio, cladribine – Mavenclad. . Médicaments symptomatiques : baclofène – Liorésal, dantrolène - Dantrium, fampridine – Fampyra…

Mécanismes d’action

Tous les corticoïdes modulent l’expression génique d’un certain nombre de protéines impliquées dans la réaction inflammatoire. Les interférons exercent des effets immunomodulateurs en se liant à des récepteurs spécifiques extracellulaires.Le diméthyl fumarate réduit l’activation de certaines cellules immunitaires ainsi que la libération de cytokines pro-inflammatoires. Le diroximel fumarate est similaire au diméthyl fumarate, ces deux molécules étant des prodrogues du monométhyl-fumarate, métabolite actif.Le fingolimod se fixe sur des récepteurs à la sphingosine1-phosphate de type 1 présents sur les lymphocytes ce qui provoque leur séquestration dans les ganglions lymphatiques.L’acétate de glatiramère est un polypeptide synthétique composé de quatre acides aminés naturels (acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine, L-lysine) dont les séquences sont aléatoires. Ce produit possède une réactivité croisée avec la protéine basique de la myéline, ce qui pourrait induire une déviation des réponses auto-immunes à cette dernière.

Le tériflunomide est un immunomodulateur sélectif anti-inflammatoire inhibant une enzyme mitochondriale, la dihydroorotate déhydrogénase nécessaire à la synthèse de la pyrimidine.

Le natalizumab est un anticorps monoclonal immunosuppresseur bloquant le passage des lymphocytes activés à travers la barrière hémato-encéphalique.L’ocrélizumab est un anti-CD20. Réduisant le nombre et l’activité des lymphocytes B exprimant ce déterminant.La mithoxantrone est un agent intercalant antinéoplasique de la famille des anthracyclines qui inhibe la synthèse de l’ADN et de l’ARN, conduisant à l’altération de l’activité des lymphocytes B et T ce qui lui confère une puissante action immunomodulatrice et immunosuppressive.La cladribine est un analogue nucléosidique de la désoxyadénosine, dont l’activité dans la sclérose en plaques passe là encore par un impact important sur les lymphocytes B et T entraînant l’interruption de la cascade d’événements auto-immunitaires qui jouent un rôle central dans cette pathologie.La fampridine, qui facilite la transmission de l’influx nerveux peut améliorer la marche.Le baclofène, qui est un analogue structural du GABA (acide gamma-aminobutyrique) exerce un effet antispastique en ralentissant la transmission des réflexes par stimulation des récepteurs GABA B de la moëlle épinière.Le dantrolène sodique, quant à lui, induit une action antispastique en découplant l’excitation nerveuse et la contraction des muscles squelettiques, sans doute en interférant avec la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique.

Dans quelles situations cliniques ?

Le traitement des poussées de SEP par les corticoïdes (prednisolone, méthylprednisolone) à fortes doses abrège la durée des poussées mais sans influencer l’évolution ultérieure de la maladie.Les traitements de fond (immunomodulateurs et immunosuppresseurs dans les formes très actives) ont pour objectif de réduire la fréquence des poussées et de freiner la progression du handicap. Schémas thérapeutiques et posologies recommandées chez l’adulte

Traitement des poussées

. Solumédrol : 1 perfusion de 1/j, pendant 3 à 5 jours.

Traitements de fond

« Petites molécules »

. Aubagio : par voie orale, 14 mg une fois par jour.. Copaxone : 1 injection sous-cutanée par jour de 20 mg, ou de 40 mg, 3 fois par semaine.. Mavenclad : La posologie implique une dose cumulée sur 2 ans : 3,5 mg/kg, par voie orale, avec un cycle de traitement de 1,75 mg/kg par an.. Ponvory : phase de titration de 14 jours – en raison du risque de diminution transitoire de la fréquence cardiaque et de retards de la conduction auriculoventriculaire (1 cp par jour, pendant 2 jours à 2 mg, puis 3 et 4 mg ; puis 1 cp par jour à 5, 6, 7, 8 et 9 mg ; enfin 10 mg /j pendant 3 jours), suivie de la dose d’entretien (20 mg 1 fois par jour). . Vumerity : dose initiale de 231 mg (1 cp) 2 fois par jour pendant 7 jours, puis 462 mg (2 cp) 2 fois par jour. La tolérance peut être améliorée en cas de prises avec des aliments.

Interférons . Avonex : 1 injection intramusculaire de 30 mg, 1 fois par semaine ; une titration peut être instaurée par paliers de ¼ ou de ½ doses (kit de titration Avostartclip). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent être prévenus ou minimisés par l’administration d’un antalgique/antipyrétique (paracétamol) avant l’injection et pendant les 24 heures suivantes.. Plegridy : en initiation, 1 injection sous-cutanée de 63 microgrammes, puis 14 jours plus tard, une injection de 94 microgrammes et, enfin, 1 injection de 125 microgrammes toutes les 2 semaines.

Anticorps monoclonaux

. Kesimptan : phase d’initiation (20 mg aux semaines 0, 1 et 2) suivie d’une phase d’entretien (20 mg une fois par mois à partir de la semaine 4).. Tysabri : 300 mg en perfusion intraveineuse d’environ 1 heure, une fois toutes les 4 semaines. Les patients traités doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des risques associés à celui-ci. Après 2 ans de traitement, les risques potentiels doivent être rappelés, particulièrement celui de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Traitements symptomatiques

. Fampyra : 10 mg matin et soir, en dehors des repas.. Liorésal : la posologie doit être lentement progressive, en commençant par 15 mg par jour, en 2 ou 3 prises. La dose optimale se situe habituellement entre 30 et 80 mg par jour.

Cas particuliers

- Grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement représentent des contre-indications pour le glatiramère, le fingolimod, le tériflunomide, la cladribine et la mitoxantrone. Les anti-CD20 sont également déconseillés.

- Insuffisance rénale ou hépatique

Une adaptation posologique peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique grave.

Les interférons, notamment, sont contre-indiqués en cas d’insuffisance hépatique grave.

Attention danger !

- Contre-indications absolues, en dehors de la grossesse et de l’allaitement.

La mitoxantrone est notamment contre-indiquée dans les cardiopathies, les anomalies de la numération formule sanguine, l’insuffisance hépatique et avec la vaccination contre la fièvre jaune.

La cladribine est contre-indiqué en cas d’infection chronique active (tuberculose, hépatite B ou C) ou par le VIH, d’affection maligne, d’insuffisance rénale modérée à sévère et chez les patients immunodéprimés.La fampridine ne doit pas être utilisée en cas d’épilepsie récente ou ancienne, d’insuffisance rénale et en cas d’association avec la cimétidine.

Le fingolimod est contre-indiqué chez les patients présentant un risque accru d’infections (immunodéprimé, traitement immunosuppresseur), d’infection chronique grave (hépatite, tuberculose…), de cancer ou de troubles graves du rythme.

- Effets indésirables

. Baclofène : sédation, somnolence, dépression respiratoire et cardiovasculaire.. Cladribine : essentiellement lymphopénie et zona ; moins fréquemment, poussées d’herpès et éruptions cutanées. . Diméthyl fumarate et diroximel fumarate : flush (bouffées congestives), troubles digestifs (douleurs abdominales pouvant être intenses et conduire à l’arrêt du traitement, diarrhées, nausées, vomissements), prurit.. Fampridine : infections des voies urinaires, anxiété, insomnie, vertiges, étourdissement, tremblements, céphalées, nausées/vomissements.. Fingolimod et ponésimod : hypertension artérielle (une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire), troubles du rythme, oedème maculaire (surtout au cours des 3 premiers mois et généralement réversible à l’arrêt), dorsalgies, augmentation du risque de mélanome et de cancer basocellulaire (liée à l’immunosuppression), infections opportunistes, élévation des enzymes hépatiques.. . Glatiramère : réactions au site d’injection (érythème, douleur, prurit, œdème, inflammation), vasodilatation (rougeur, chaleur), oppression thoracique, dyspnée, essoufflement, palpitations. . Interférons : syndrome pseudo-grippal (fièvre, hypersudation, myalgies, frissons, céphalées, nausées), réactions au site d’injection, dépression. Des symptômes neurologiques transitoires (hypertonie et/ou faiblesse musculaire) peuvent simuler une poussée de SEP.. Méthylprednisolone : rétention hydrosodée, hypokaliémie, euphorie/excitation, insomnie.. Mitoxantrone : neutropénie, thrombocytopénie, cardiopathie (rare), risque de leucémie à long terme.. Natalizumab : réactions d’hypersensibilité, risque de survenue de leucoencéphalopathie multifocale progressive et d’autres types de réactions opportunistes.. Tériflunomide : infections ORL, céphalées, diarrhée, nausées, alopécie, hypertension artérielle, neuropathie périphérique.

- Les interactions médicamenteuses

. Fingolimod : attention en cas d’association à des immunosuppresseurs ou à des bradycardisants.

. Interférons : attention aux médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l’élimination dépend largement du cytochrome P-450, notamment certaines classes d’antiépileptiques et d’antidépresseurs.

Le patient type

La sclérose en plaques (SEP) affecte environ 120 000 personnes en France. Elle débute à un âge moyen situé entre 20 et 40 ans (mais 20 % des SEP surviennent avant 18 ans). Des clones de lymphocytes T et B sont activés dans la circulation sanguine, puis traversent la barrière hémato-encéphalique. Une fois dans le cerveau, des cellules immuno-actives, des cytokines pro-inflammatoires et des anticorps vont concourir à l’attaque de la myéline. La SEP est donc une maladie inflammatoire, auto-immune, démyélinisante du système nerveux central entraînant une perturbation de la propagation de l’influx nerveux.

Deux événements cliniques caractérisent la sclérose en plaques : la poussée et la progression. La poussée correspond à l’apparition de signes neurologiques ou à l’aggravation de signes préexistants, durant plus de 24 heures, en dehors de la fièvre ou d’une fatigue, à plus d’un mois de la dernière poussée. La progression, quant à elle, est définie par l’aggravation progressive du handicap sur un an (qu’il y ait ou non des poussées surajoutées). 85 % des patients commencent leur maladie par une forme à poussées dite rémittente.

La SEP débute par des signes sensitifs dans 45 % des cas. Ils sont soit négatifs à type d’hypo- ou d’anesthésie, soit positifs (brûlures, paresthésies, dysesthésies, engourdissements, ruissellement…). Ces douleurs peuvent être permanentes ou paroxystiques telles que dans la névralgie du trijumeau. Les douleurs peuvent également être à type de contractures.

Les signes moteurs inaugurent la maladie dans 30 % des cas. Parfois, ils surviennent seulement à l’effort. Ils se manifestent par une lourdeur, une faiblesse des membres. Les membres inférieurs sont plus souvent atteints et plus précocement que les membres supérieurs avec souvent un déficit asymétrique.
La spasticité des membres inférieurs est fréquente. Les signes visuels peuvent se traduire par une baisse d’acuité s’installant sur quelques heures ou quelques jours, unilatérale à type de voile, accompagnée de douleurs périorbitaires aggravées par les mouvements oculaires.

Citons aussi des troubles de l’équilibre, de la coordination, des vertiges, des troubles vésicosphinctériens et sexuels (dysfonctions érectiles, perte de la libido, diminution de la lubrification vaginale…), une fatigue (très fréquente), des troubles cognitifs (troubles de la vitesse de traitement de l’information, de l’attention, de la mémoire de travail, du raisonnement), l’anxiété et la dépression.Le diagnostic est fondé sur un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques de dissémination temporelle et spatiale d’atteinte du système nerveux central. Soulignons le rôle important de l’IRM.L’analyse du liquide cérébrospinal par ponction lombaire n’est pas obligatoire pour le diagnostic, mais est surtout utile pour éliminer les diagnostics différentiels.

Traitement des pousséesLe traitement des poussées repose sur l’utilisation de bolus de méthylprednisolone. Sachant que deux tiers des poussées récupèrent spontanément en début de maladie, la décision d’introduire un traitement des poussées dépend de la gêne engendrée.

Traitements de fond Les traitements de première ligne (formes rémittentes) comprennent les interférons bêta, l’acétate de glatiramère, le diméthylfumarate et le tériflunomide.En cas d’échec ou dans les SEP d’emblée sévères, un traitement immunosuppresseur peut être indiqué : ocrélizumab, natalizumab, fingolimod.La mitoxantrone est réservée aux formes agressives.Dans les formes progressives, l’interféron bêta-1b peut être prescrit en cas de poussées surajoutées.Aucune thérapeutique médicamenteuse spécifique n’a montré actuellement d’efficacité pour limiter l’apparition des perturbations cognitives ; néanmoins, les traitements de fond peuvent ralentir l’aggravation de ces dernières.

Traitements symptomatiques Leur but est d’améliorer la qualité de vie au quotidien.

. SpasticitéSont utilisés le baclofène, le dantrolène, les benzodiazépines. Les spasmes moteurs douloureux peuvent être atténués par l’utilisation d’antiépileptiques. Le recours à des injections de toxine botulique peut être utile pour des spasticités localisées. Enfin, l’implantation de pompes à baclofène intrathécale peut être envisagée.

. Troubles vésicosphinctériensLes anticholinergiques (oxybutynine - Ditropan, Driptane, trospium – Ceris) peuvent être utiles. L’injection de toxine botulique dans le détrusor (muscle de la vessie) peut également être envisagée chez les patients avec autosondages pour éviter les fuites.
La dysurie et la rétention urinaire secondaires à l’hypertonie du sphincter lisse de l’urètre peuvent être améliorées par les alphabloquants (alfuzosine – Xatral, tamsulosine - Omix, Josir).
Les troubles de l’érection sont améliorés par les inhibiteurs de PDE 5 (sildénafil - Viagra, vardénafil - Levitra, tadalafil - Cialis) ou les injections intra­caverneuses (alprostadil - Edex).

. FatigueLes traitements proposés sont l’amantadine (Mantadix) ou les antidépresseurs en cas de troubles dépressifs associés, sans preuve significative d’efficacité.

. Douleurs et manifestations paroxystiquesLes manifestations paroxystiques douloureuses sont améliorées par les antiépileptiques (carbamazépine, gabapentine, clonazépam).. Les dysesthésies (sensations subjectives désagréables) et paresthésies (trouble de la sensibilité s'apparentant à une sensation de picotement et d'engourdissement) peuvent être atténuées par la gabapentine, le clonazépam ou les anti­dépresseurs tricycliques.

A retenir

. La sclérose en plaques est une maladie démyélinisante dans laquelle une composante auto-immune joue un rôle crucial, impliquant notamment des lymphocytes T et B.. L’enjeu prioritaire est de réduire l’évolution vers le handicap.. La prise en charge thérapeutique comprend le traitement de la poussée (corticoïdes), le traitement de fond (immunomodulateurs et immunosuppresseurs : attention à l’augmentation du risque infectieux), pour réduire la fréquence des poussées et atténuer la progression du handicap et le traitement symptomatique (spasticité, douleurs paroxystiques, fatigue, troubles urinaires, dépression…).. Les traitements de fond sont surtout efficaces dans les formes récurrentes, beaucoup moins dans les formes progressives.

Testez-vous

Réponse :

1. Citez une contre-indication des interférons :

Grossesse Insuffisance hépatique Insuffisance rénale

Réponse : b

2. Quel est le principal effet indésirable du baclofène ? :

Somnolence Céphalées Flush

Réponse : a

3. Quelle est l’affirmation vraie

Le natalizumab est un immunomodulateur La fampridine est utilisée pour améliorer la marche Le ponésimod exige une phase de titration de 14 jours

Réponses : b et c

4. Quelle est l’affirmation fausse

Les traitements de fond ont pour objectif de freiner le développement du handicap Le glatiramère s’administre par voie orale Les interférons exposent à des interactions liés aux cytochromes P450

Réponse : b

5. Quel est le produit dont le suivi nécessite une surveillance de la pression artérielle ?

a. Fingolimod

b. Tériflunomide

c. Méthylprednisolone

Réponses : a et b

Encadré

Quid des cannabinoïdes ?

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 sont localisés essentiellement au niveau des terminaisons nerveuses où ils jouent un rôle de rétrocontrôle de la fonction synaptique.Le tétrahydrocannabinol (THC) exerce un effet d’agoniste partiel sur les récepteurs CB1 et CB2 en reproduisant l’activité des endocannabinoïdes qui modulent les effets de certains neurotransmetteurs, par exemple ceux de neurotransmetteurs excitateurs comme le glutamate.

Une expérimentation de cannabis thérapeutique a débuté en France en mars 2021 et pour une durée de 2 ans.

La spasticité douloureuse de la sclérose en plaques (ainsi que des autres pathologies du système nerveux central) fait partie des cinq indications retenues à côté de certaines formes d’épilepsie sévères et pharmacorésistantes, certains symptômes rebelles en oncologie liés au cancer ou à ses traitements et les situations palliatives. Les produits testés sont représentés par des huiles administrées par voie orale et des sommités fleuries de cannabis à vaporiser pour inhalation. Le Sativex (voie endobuccale) associant delta-9-tétrahydrocannabinol et cannabidiol, a obtenu une AMM en 2014 mais n’est pas actuellement commercialisé en France. Il ne fait pas partie de cette expérimentation.