Un antibiotique qui agit sur la synthèse des acides gras

Une nouvelle approche dans le diabète de type 2

Publié le 10/03/2011

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La platensimycine (PTM), un antibiotique à large spectre qui agit en bloquant une enzyme impliquée dans la synthèse des acides gras, pourrait représenter une nouvelle approche du traitement du diabète de type 2, selon des chercheurs du New Jersey (États-Unis). Cette molécule réduit en effet la stéatose hépatique, sans pour autant affecter la synthèse des stérols, et elle améliore la glycémie chez un modèle murin du diabète.

CET ANTIBIOTIQUE découvert récemment s’oppose à la croissance des bactéries à Gram positif par inhibition sélective de la FAS (Fatty Acid Synthase), une enzyme catalysant la synthèse des acides gras à longue chaîne par condensation de l’acétyl-CoA et du malonyl-CoA. La régulation transcriptionnelle de la FAS est commandée, pour l’essentiel, par les aliments et les hormones : le glucose, l’insuline et l’hormone thyroïdienne T3 augmentent l’activité enzymatique, tandis que le glucagon et les acides gras saturés et polyinsaturés la freinent.

Les chercheurs des Merck Research Laboratories ont d’abord évalué les effets de la PTM sur les acides gras libres (FFA) et sur la synthèse des stérols, qui ont un rôle fonctionnel important, tel le cholestérol, précurseur de vitamines et d’hormones stéroïdiennes. Ils observent que l’inhibition de la FAS induit, sur des hépatocytes primaires de rats, une réduction des triglycérides (TG) hépatiques, associée à une élévation de la sensibilité à l’insuline. À l’inverse de deux autres inhibiteurs de la FAS, le C75 et la cérulénine, la PTM ne freine pas la synthèse des stérols, ce qui démontre sa bonne sélectivité.

L’oxydation des acides gras.

Par ailleurs, les auteurs montrent, à la fois in vitro (hépatocytes de rats) et chez des souris db/db (modèle murin du diabète de type 2), que la PTM inhibe également l’oxydation des acides gras (FAO). Ils observent également une élévation des taux de malonyl-CoA dans le foie des souris db/db qui pourrait expliquer, de manière indirecte, l’inhibition de la la FAO.

Comme la PTM inhibe à la fois la synthèse d’acides gras et la FAO, l’équipe de Corey Miller a étudié l’impact d’un traitement chronique par l’antibiotique sur la stéatose hépatique. Au bout de quatre semaines de traitement, les animaux présentent une réduction dose-dépendante des TG hépatiques. Les auteurs ont enfin examiné l’effet direct de la PTM sur la glycémie des souris diabétiques après son administration biquotidienne aux doses de 3 ou 30 mpk pendant deux semaines. Les deux dosages induisent une réduction du glucose et les souris traitées par 30 mpk conservent une diminution significative de la glycémie (de 38 % par rapport aux contrôles) durant les deux semaines du traitement. Cette action antiglycémique est indépendante des taux plasmatiques d’insuline (qui sont inchangés par le traitement).

Ces travaux prometteurs indiquent que la platensimycine, un antibiotique qui inhibe de manière sélective (sans affecter le métabolisme des stérols) l’enzyme FAS, réduit donc, en parallèle, la stéatose hépatique et la glycémie chez le modèle murin du diabète de type 2, une action qui s’accompagne, fait à noter, d’une augmentation de la sensibilité à l’insuline. Les chercheurs américains estiment que leurs résultats apportent une preuve de concept pharmacologique pour l’exploration des applications potentielles de l’inhibition de la synthétase des acides gras dans le traitement du diabète.

Wu M , Miller C et coll. Antidiabetic

and antisteatotic effects of the selective fatty acid syntase (FAS) inhibitor platensimycin in mouse models of diabetes. Proc Ntl Acad Sci USA (2011), publié en ligne.

› Dr BERNARD GOLFIER