Une mutation de sensibilité à l’insuline

« L’INSULINORÉSISTANCE est une caractéristique majeure du diabète de type 2. La découverte d’une cause génétique de son opposé – la sensibilité à l’insuline – nous donne une nouvelle perspective sur les processus biologiques en jeu. Cette compréhension pourrait être importante pour développer de nouveaux médicaments qui restaurent la sensibilité à l’insuline dans le diabète de type 2 », estime le Dr Anna Gloyn, qui a dirigé ce travail à l’université d’Oxford (Royaume-Uni). Un lien entre le diabète de type 2, l’obésité et le cancer est indiqué par des données épidémiologiques et génétiques. Une grande partie du chevauchement entre diabète et cancer est expliquée par la présence, dans les états d’insulinorésistance, comme le diabète de type 2, de taux circulants élevés d’insuline et d’IGF-1 – tous deux des facteurs de croissance.

Toutefois, certaines données pharmacologiques et génétiques pointent vers d’autres causes, notamment l’existence d’enzymes communes au cycle cellulaire et au métabolisme.

L’enzyme suppresseur de tumeur PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) en est un exemple. Elle antagonise la voie proto-oncogénique PI3K et joue un rôle à la fois dans les voies de croissance cellulaire et du métabolisme. Des mutations perte de fonction germinales du gène PTEN causent le rare syndrome de Cowden, qui prédispose aux cancers. Et la souris dépourvue d’une copie du gène PTEN présente une sensibilité accrue à l’insuline.

Une nouvelle étude signée Pal et coll. montre que les patients affectés du syndrome de Cowden et porteurs de mutation PTEN (n = 15) ont également une sensibilité accrue à l’insuline, par rapport à des sujets témoins appariés (n = 15). Cette sensibilité à l’insuline est provoquée par la présence d’un signal insuline accru dans la voie PI3K-AKT.

Des sujets obèses.

De façon surprenante, ces patients porteurs de mutation PTEN se révèlent obèses par rapport à un groupe témoin de plus de 2 000 individus (indice de masse corporelle de 32 kg/m2 contre 26 kg/m2 chez les témoins), alors qu’ils ont une sensibilité accrue à l’insuline. L’augmentation de l’IMC chez ces patients est due à une augmentation de leur adiposité, sans modification de la distribution des graisses.

« Nous savons maintenant que des mutations inactivant le gène PTEN provoquent une obésité et un risque accru de cancer, mais majorent également la sensibilité à l’insuline, ce qui a de fortes chances de protéger contre le diabète de type 2 », conclut dans un communiqué le Dr Gloyn.

« L’étude montre comment les voies biologiques gouvernant la croissance cellulaire et le métabolisme sont intimement liées. Il nous faut comprendre complètement ces voies pour identifier les gènes à cibler pour le développement de nouveaux médicaments (antidiabétiques). »

« Cette étude soulève des questions sur les effets de PTEN. Il faut en savoir plus sur le rôle et la régulation complexe de l’activité de PTEN dans les états d’insulinorésistance chez l’homme », note le Dr Ulf Smith (université de Gothenburg, Suède) dans un éditorial. Par ailleurs, « elle renforce l’inquiétude que des interventions thérapeutiques visant à augmenter l’activité de PTEN (une approche potentielle pour prévenir et traiter les cancers) entraînent une baisse de sensibilité à l’insuline et augmentent le risque de diabète de type 2 », ajoute-t-il.