LA RESPONSABILITÉ de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) dans la pathogenèse de la mucoviscidose a été découverte en 1989. Depuis, ce sont quelque 1 800 mutations qui ont été décrites, alors que leur rôle respectif était peu à peu décrypté. On distingue aujourd’hui six grandes classes de mutation qui entravent l’activité canal chlore de la protéine CFTR, du défaut de synthèse aux anomalies fonctionnelles, et sont responsables de symptomatologies très diverses. En cas de mutation G551D, mutation qui touche environ 5 % des patients atteints de mucoviscidose, la protéine CFTR est présente à la surface cellulaire, mais elle est défectueuse. L’ivacaftor (Kalydeco des Laboratoires Vertex) potentialise son action en permettant l’ouverture du canal ionique, ce qui aboutit à la restauration du transport transépithélial du chlore.
Deux études cliniques de phase III.
Dans l’étude STRIVE, 161 patients âgés de 12 ans et plus présentant au moins une mutation G551D ont reçu soit l’ivacaftor à la posologie de 150 mg per os deux fois par jour, soit un placebo pendant vingt-quatre semaines.
Les patients sous traitement actif ont eu une amélioration rapide et persistante de leur fonction respiratoire, avec une augmentation de plus de 10 % de leur VEMS. Ils ont présenté deux fois moins d’exacerbations que les témoins et un gain pondéral de 3 kg en moyenne. Témoignant d’une action spécifique sur le mécanisme physiopathologique de la maladie, une baisse significative de la concentration de chlorure dans la sueur a été observée sous ivacaftor.
L’étude ENVISION a été menée, quant à elle, chez de jeunes patients âgés de 6 à 11 ans également porteurs de cette mutation sur au moins un allèle. Les résultats sont comparables, avec une augmentation rapide et stable du VEMS, une diminution des épisodes d’exacerbation et une prise de poids.
Le suivi en ouvert des participants de ces deux essais pendant vingt-quatre semaines supplémentaires a confirmé le bénéfice du traitement tant au niveau du VEMS que du nombre d’exacerbations pulmonaires et du poids. La tolérance du traitement a été bonne, en dehors d’une élévation des transaminases justifiant une surveillance hépatique. Les principaux effets secondaires ont été des céphalées, des douleurs abdominales et des infections respiratoires hautes.
Les résultats de ces études ont donc abouti à l’AMM européenne et américaine de l’ivacaftor à la posologie de 150 mg deux fois par jour dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients de plus de 6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D. « C’est un vrai changement dans les stratégies thérapeutiques proposées aux patients », note le Pr Isabelle Sermet-Gaudelus (Necker-Enfants malades).
Pharmaco pratique
Accompagner la patiente souffrant d’endométriose
3 questions à…
Françoise Amouroux
Cas de comptoir
Les allergies aux pollens
Pharmaco pratique
Les traitements de la sclérose en plaques