L’ HTAP (l’hypertension artérielle pulmonaire) est une maladie progressive caractérisée par une prolifération des cellules musculaires lisses entourant les petites artères pulmonaires. Les conséquences de ce remodelage, dont le mécanisme reste inconnu, sont une occlusion des petits vaisseaux, une augmentation des pressions et des résistances pulmonaires, aboutissant à une dysfonction ventriculaire droit.
Les cellules musculaires lisses des vaisseaux (CMLv) incriminées dans cette pathologie sont indifférenciées, sont capables de modifier leur phénotype en réponse à des facteurs environnementaux.
Une équipe californienne a montré que, dans le développement de
l’HTAP chez l’homme et la souris, la molécule de signal Notch 3 à travers la protéine HES-5 (Hairy and enhancer of Split-5) joue un rôle clé et direct dans la prolifération excessive des CMLv, et donc dans le développement de l’HTAP.
Une surexpression de Notch3 a été constatée chez 20 patients atteints d’HTAP, et la sévérité de la maladie était corrélée à la quantité de Notch3 dans les poumons.
Le rôle de la protéine Notch3.
Fort de ce constat, l’équipe californienne a montré chez la souris que la protéine Notch3 est requise pour le développement de l’HTAP hypoxique, les souris K.-O. en Notch3 (délétion homozygote de Notch3) ne développant pas d’HTAP en réponse à la stimulation hypoxique.
De là, les chercheurs californiens ont montré qu’un traitement, chez des souris en HTAP par hypoxie, par un inhibiteur de la gamma-sécrétase qui bloque l’activation de Notch3 dans les CML, entraîne une récession de l’HTAP, par un effet antiprolifératif et proapoptique sur les CLM des petites artères pulmonaires. Une régression de l’hypertrophie ventriculaire droite est constatée.
Ces résultats suggèrent que l’inhibition de l’axe Notch3-Hes5 dans les CMLv pulmonaires puissent constituer une stratégie efficace pour le traitement de l’HTAP, et à terme puisse allonger la vie des patients atteints d’HTAP sans avoir recours à une transplantation pulmonaire.
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