LES TROUBLES de l’humeur ont été associés à une désorganisation de la rythmicité interne, puisque de nombreux rythmes sont en avance ou en retard de phase chez les patients déprimés avec une diminution de l’amplitude circadienne. En effet, les déprimés présentent des variations de leurs symptômes dépressifs en cours de journée, comme des réveils précoces, des fluctuations de l’attention, une aggravation ou une amélioration de l’humeur en fin de journée, ainsi que des pertes de repères par rapport au temps et à leur environnement.
L’agomélatine (Valdoxan) est un agoniste des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2 et un antagoniste des récepteurs 5-HT2c, or ces trois récepteurs sont présents en forte densité dans le noyau suprachiasmatique (NSC), véritable horloge biologique interne. Ils sont fortement impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et pourraient agir de manière synergique au niveau synaptique et au niveau intracellulaire. Grâce à ce profil pharmacologique spécifique et unique, Valdoxan est capable de resynchroniser les rythmes circadiens et d’inverser le comportement dépressif induit dans plusieurs modèles animaux. La molécule est efficace sur l’ensemble des symptômes dépressifs chez les patients souffrant de dépression majeure modérée à sévère. Son efficacité antidépressive a été démontrée dans un développement clinique ambitieux incluant 5 800 patients dans une trentaine d’études de phase III versus placebo et des comparateurs actifs. Les résultats montrent clairement les bénéfices obtenus avec l’agomélatine versus la venlafaxine ou la sertraline. Après une semaine, l’agomélatine a été significativement plus efficace que la venlafaxine sur le score de l’échelle de CGI, le taux de réponse, la vigilance diurne, la sensation de bien-être et la qualité du sommeil. Après deux semaines, il y a deux fois plus de répondeurs dans le groupe agomélatine que dans le groupe sertraline, et la dimension anxieuse de la dépression a été plus favorablement améliorée. Ces différences se sont maintenues après six semaines de traitement. Après six mois, l’agomélatine a entraîné une amélioration clinique globale supérieure à celle procurée par la venlafaxine. Enfin, l’agomélatine a réduit de manière significative le risque de rechute de 56,3 % versus placebo après dix mois de traitement.
La vigilance diurne est conservée.
Dans les dépressions sévères, Valdoxan améliore de façon puissante la symptomatologie avec des scores sur l’échelle d’Hamilton supérieurs à 26. L’efficacité se renforce avec la sévérité des symptômes. « Cette nouvelle molécule élargit considérablement notre marge de manœuvre, et représente une nouvelle approche de la dépression, constate le Pr Philip Gorwood. En effet, elle améliore le sommeil de façon ultra-précoce (en deux ou trois jours) grâce à son effet mélatoninergique direct, mais elle n’agit pas comme un sédatif ou un hypnotique. Elle respecte la vigilance diurne et la fatigue est moindre pendant la journée, c’est l’humeur qui s’améliore le plus grâce à une réorganisation en profondeur des rythmes circadiens. Le patient sort plus rapidement de sa dépression et même s’il reste déprimé, il ressent une sensation de bien-être et il « adhère » plus facilement à son traitement, d’autant plus que ces effets perdurent à six semaines et six mois. » Sont également décrits des effets positifs sur d’autres aspects du bien-être en relation avec le cycle veille/sommeil ou la fonction sexuelle, l’absence d’effets indésirables gastro-intestinaux, cardiovasculaires, et l’absence d’impact sur le poids ou les paramètres biologiques excepté pour les enzymes hépatiques (ALAT et ASAT). L’agomélatine est dépourvu d’affinité pour un grand nombre d’autres récepteurs et son profil de tolérance est favorable. Les effets secondaires sont moins fréquents que sous sérotoninergiques, se limitant à des sensations vertigineuses. L’horloge biologique se resynchronisant au coucher, seul moment où les récepteurs mélatoninergiques peuvent être stimulés, cela explique la prescription de Valdoxan au coucher à raison d’un comprimé de 25 mg. En l’absence d’amélioration des symptômes, après deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 50 mg par jour, c’est-à-dire deux comprimés de 25 mg en une prise unique au coucher. Le traitement doit être continué à la dose efficace pendant six mois.
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