UNE MEILLEURE compréhension du système immunitaire a permis de développer des biothérapies qui ciblent spécifiquement la ou les molécules en cause dans la maladie psoriasique. Introduites sur le marché en 2004 et administrées par injection, elles sont représentées par les bloqueurs du TNF alpha, régulateur central de l’inflammation (étanercept, infliximab et adalimumab), et par une nouvelle biothérapie, les anti-interleukines 12/23 qui bloquent les cytokines à l’origine de la cascade inflammatoire responsable de l’apparition des lésions psoriasiques. Anticorps monoclonal d’origine 100 % humaine, l’ustekinumab (Stelara) présente une forte affinité et spécificité pour la sous-unité protéique p40 des interleukines humaines IL-12 et IL-23, et en se liant à cette sous-unité, il bloque les deux voies essentielles à l’inflammation.
Des études menées sur 3 000 patients
« En empêchant la liaison des IL-12 et IL-23 aux récepteurs à la surface des lymphocytes T CD4+, il bloque la différenciation de ceux-ci en sous populations Th1 et Th17 à l’origine d’une sécrétion des cytokines et d’une hyperprolifération des kératinocytes, détaille le Pr Carle Paul, du CHU de Toulouse. Il inhibe ainsi l’action des IL-12 et IL-23 dans l’activation des cellules immunitaires et pourrait stopper les signaux et les cascades cytokiniques pro-inflammatoires qui jouent un rôle important dans la pathologie. » Le score PASI mesure la sévérité de la maladie et varie de 0 à 72 (sévérité maximale) tandis que le DLQI constitue un score de qualité de vie. Une réponse PASI 75 indique une diminution d’au moins 75 % du score PASI initial, et une diminution de cinq points ou plus du DLQI est la variation minimale reconnue comme ayant un impact clinique pertinent. Ces deux critères ont permis d’évaluer l’efficacité et la tolérance de Stelara à travers trois études de phase III menées sur près de 3 000 patients.
Un important développement clinique.
Les deux études multicentriques, randomisées en double aveugle versus placebo (Phœnix I et II) ont inclus 1 996 patients, divisés en trois groupes : deux recevant respectivement 45 mg et 90 mg d’ustekinumab et le troisième le placebo. Les patients étaient atteints d’un psoriasis en plaques modéré à sévère depuis au moins six mois, et candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique, avec une surface corporelle atteinte de plus de 20 %, un score PASI médian de 17 à 18, et un score DLQI compris entre 10 et 12. Dans chacune des deux études, à la semaine 12 et après seulement deux injections aux semaines 0 et 4, les deux tiers des patients (67 %) traités par ustekinumab atteignaient une réponse PASI 75 contre 3 à 4 % avec placebo, avec une amélioration de leur score DLQI égal à 0 ou 1, et avec un maximum d’efficacité observé après six mois de traitement. L’amélioration s’est maintenue à la semaine 76 avec seulement quatre injections sous-cutanées par an (toutes les 12 semaines).
Des indices de bonne tolérance.
L’étude de supériorité ACCEPT randomisée en simple aveugle chez 903 patients, a comparé l’ustekinumab à la dose de 45 mg et 90 mg aux semaines 0 et 4, et un agent biologique l’étanercept, un anti-TNF alpha à la dose maximale, soit 50 mg deux fois par semaine. Les résultats ont montré la supériorité de la réponse clinique de l’ustekinumab par rapport à celle d’étanercept sur une période de 12 semaines, et dès la semaine 8 les patients ont été plus nombreux à obtenir une réponse PASI 75 que les patients ayant reçu de l’étanercept. « L’évaluation de la tolérance de Stelara bénéficie de trois ans de recul et il apparaît, versus placebo et étanercept, que les taux cumulés d’événements indésirables généraux n’augmentent pas au cours du temps, et que l’incidence des événements particuliers tels que les infections, les événements cardio-vasculaires et les tumeurs malignes restent stables au cours du temps, précise le Pr Hervé Bachelez (Hôpital Saint-Louis à Paris). Il n’y a pas de signal additionnel mais le suivi va se poursuivre sur cinq ans dans les études de phase III. »
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