L’IMMUNOTHÉRAPIE du cancer, qui consiste à mobiliser le système immunitaire du patient pour lutter contre les tumeurs, est une approche en plein essor qui promet de contrôler la croissance de cancers jusque-là difficiles à traiter (comme les cancers métastatiques).
« Il y a un grand besoin d’améliorer les immunothérapies existantes du cancer, mais les tissus cancéreux ont réussi a se protéger en tirant parti de l’adversité, à savoir leur faible alimentation en oxygène », explique au Quotidien le Dr Michail Sitkovsky, directeur du New England Inflammation and Tissu Protection Institute, a l’Université Northeastern (Boston).
« Nous avions découvert précédemment que certaines zones tumorales (les plus difficiles à détruire) se protègent en inhibant les cellules immunes antitumorales (lymphocytes T et cellules tueuses naturelles NK), via leur récepteur A2A de l’adénosine (RA2A). Cette inhibition (via le RA2A) d’une part empêche l’infiltration des cellules tueuses dans les zones hypoxiques intratumorales, et d’autre part place les cellules tueuses en état de "repos". Il était clair que l’hypoxie était à la source de ce puissant mécanisme de défense de la tumeur. Nous avons donc émis l’hypothèse que, en augmentant l’oxygénation des tumeurs, nous pourrions diminuer les taux d’adénosine et prévenir l’inhibition des cellules immunes antitumorales ».
Modèles murins de métastase pulmonaire.
L’équipe a d’abord montré chez la souris que le fait de respirer un air enrichi en oxygène (40 ou 60 % d’oxygène au lieu de 21 % dans l’air ambiant) permet de diminuer l’hypoxie tumorale (et les taux d’adénosine extracellulaires). Puis ils ont montré, dans plusieurs modèles murins de métastase pulmonaire, que la supplémentation en oxygène améliore la régression des tumeurs et la survie des souris. Le plus grand effet antitumoral survient lorsque les souris respirent 60 % d’oxygène 24 h par jour.
En outre, cette oxygénothérapie permet d’améliorer l’efficacité thérapeutique d’une immunothérapie (par blocage du CTLA-4 et du PD1) dirigée contre des tumeurs pulmonaires chez la souris. Ces effets sont entièrement dus aux cellules T et cellules tueuses naturelles (NK). L’oxygénation, en modifiant le microenvironnement tumoral, « réveille les cellules tueuses antitumorales et leur permet d’infiltrer la tumeur et de la rejeter ». L’oxygénothérapie à 60 % (pouvant être délivrée par masque) déjà utilisée en routine et dénuée de toxicité pourrait être évaluée en combinaison avec les immunothérapies existantes contre le cancer, souligne le Dr Sitkovsky. De plus, ajoute-t-il, les effets antitumoraux de l’oxygène pourraient être majorés par des antagonistes du récepteur A2A de l’adénosine, aussi bien naturels comme la caféine et la théophylline que synthétiques (« supercaféines »). De fait, un essai clinique projetant d’évaluer une immunothérapie (vaccin gp96-Ig) combinée a la théophylline et a l’oxygène chez des patients présentant un cancer du poumon (non a petites cellules) avancé, en rechute ou métastatique n’attend plus que les fonds pour être débuté en Floride.
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