Une seule injection locorégionale a suffi à rétablir la production d’une dystrophine fonctionnelle chez des chiens GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy). Le contenu de la seringue ? Un vecteur AAV (Adeno Associated Virus) comprenant un transgène capable de corriger la mutation du gène DMD situé sur le chromosome X qui, chez le chien GRMD comme chez l’homme, est à l’origine de la myopathie de Duchenne. Une mutation du gène DMD est en effet responsable de l’absence de dystrophine, une protéine indispensable au bon fonctionnement musculaire. Ces résultats encourageants ont été publiés dans la revue « Molecular Therapy » datée de novembre.
Expérimenté par une équipe nantaise du laboratoire l’Atlantic Gene Thérapies, issu d’une collaboration entre l’association française contre les myopathies (AFM), l’Inserm, et le CHU de Nantes, le mécanisme décrit dans l’article est le saut d’exon. Après la phase de transcription, un brin d’ARN messager comprend en effet des introns, destinés à être épicés au cours de la maturation de l’ARN, et des exons qui eux, vont rester et seront traduits en acides aminés et donc en protéines.
Une protéine plus courte mais fonctionnelle.
« Le gène DMD dispose de nombreuses répétitions dans ses exons, explique Caroline le Guiner, chercheur au laboratoire Atlantic Gene Thérapies, et des mutations s’y produisent parfois qui décalent le cadre de lecture. Notre solution consiste à introduire un gène qui va coder pour un brin d’ADN antisens complémentaire de l’exon incriminé dans la maladie. » Ce brin d’ARN complémentaire va ensuite masquer l’exon ciblé qui ne sera plus reconnu comme tel et éliminé avec les deux introns situés de part et d’autre. La protéine produite est donc plus courte que la protéine « normale », mais fonctionnelle.
Une dystrophine bien tolérée.
Dans le cas des 18 chiens inclus dans l’étude, les portions plus particulièrement visées étaient les exons 6,7 et 8 du gène de la dystrophine. Trois mois et demi après l’injection, 80 % des fibres musculaires des chiens exprimaient la nouvelle dystrophine. Des résultats encourageants car une expression minimum de 40 % de la dystrophine dans les fibres musculaires est nécessaire pour que la force soit réellement améliorée. Autre donnée importante : la nouvelle version de la dystrophine a été bien tolérée par tous les chiens traités, aucune réponse immunitaire n’ayant été observée.
Si cette nouvelle voie thérapeutique se confirme, il s’agit d’un traitement « à la demande » selon Caroline le Guiner « tous les malades ne présentent pas de mutations dans le même exon. Notre produit ne se diffuse pas très bien, mais nous sommes parvenus à faire des injections locorégionales qui permettent de traiter un membre entier. Par la suite, il faudra voir si nous pouvions aussi injecter efficacement dans des muscles lisses comme le cœur. » Un essai de phase I/II est en cours de préparation, et concernera 10 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne non ambulantes et dont la dystrophine peut être corrigée par le saut spécifique de l’exon 53. « La plupart des malades sont touchés par des mutations sur l’exon 51 mais ces patients là sont déjà tous recrutés dans des essais de saut d’exon par injection direct d’ARN complémentaire » reconnaît Caroline le Guiner. Les études de toxicologie et biodistribution réglementaires viennent de s’achever et le dépôt d’un dossier auprès des autorités est prévu pour 2015.
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