Les mots du client- « Ma mère, diabétique, a des problèmes de vision. Son médecin a fait une lettre pour l’ophtalmologiste.- Ma sœur souffre d’un décollement de la rétine causé par son diabète.- C’est...

Par

Nicolas Tourneur -

Publié le 07/03/2016

Article réservé aux abonnés

Les mots du client

- « Ma mère, diabétique, a des problèmes de vision. Son médecin a fait une lettre pour l’ophtalmologiste.

- Ma sœur souffre d’un décollement de la rétine causé par son diabète.

- C’est vrai que le diabète finit par rendre aveugle ?

- Mon frère diabétique doit subir un traitement par laser, dans l’œil. Savez-vous pourquoi ?

- Je ne vois pas en quoi les injections dans l’œil sont liées à mon diabète ! »

Quelques définitions

Généralement asymptomatique jusqu’à un stade avancé, évoluant de façon insidieuse sur 15 à 20 ans, la rétinopathie diabétique entraîne, en l’absence de traitement, une diminution de la vision pouvant aller jusqu’à la cécité si elle n’est pas dépistée et traitée à temps puis suivie avec rigueur. Cette complication du diabète altère de façon importante la qualité de vie : à l’annonce du diagnostic (crainte de cécité prochaine), lorsque des troubles visuels commencent à gêner l’activité, lorsque la présence d’une tierce personne s’impose au quotidien puis bien sûr au moment où la cécité s’installe. Par ailleurs, l’altération de la vision gêne l’observance du traitement antidiabétique.

Des altérations insidieuses de la rétine s’observent chez quelque 50 % des patients atteints d’un diabète de type 1 (DT1) et chez 30 % de ceux atteints d’un diabète de type 2 (DT2).

En France, on estime qu’environ un tiers des sujets diabétiques sont porteurs d’une rétinopathie, soit à peu près 1 million de personnes - dont environ 200 000 présentent une altération de la vision diagnostiquée -. Un millier de patients diabétiques deviennent aveugles chaque année.

Une maladie vasoproliférative

La rétinopathie diabétique compte, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), au nombre des maladies oculaires vasoprolifératives, causes les plus courantes de perte de la vision dans les pays industrialisés : à l’instar des autres complications du diabète, elle a pour origine une micro-angiopathie induite par l’hyperglycémie chronique.

Elle évolue en passant par deux stades successifs : un stade de rétinopathie pré-proliférante (minime, modérée, sévère) puis un stade de rétinopathie proliférante. À chacun de ces stades, elle peut s’accompagner d’un œdème de la macula : cette maculopathie connaît sa propre évolution et s’étend, passant d’un stade focal à un stade diffus.

Le risque de rétinopathie proliférante est plus élevé en cas de DT1, et celui d’œdème maculaire en cas de DT2 (prévalence respective au terme de 15 ans d’évolution : 15 % vs 25 %).

Rétinopathie proliférante

Comme au niveau rénal (entre autres), l’hyperglycémie induit lors de la phase pré-proliférante des altérations progressives des vaisseaux capillaires irriguant la rétine : leur membrane basale s’épaissit et leurs cellules endothéliales comme leurs péricytes disparaissent par apoptose. À ce stade, l’examen montre l’existence de micro-anévrysmes rétiniens, de petites hémorragies et d’exsudats. Avec le temps, ces vaisseaux finissent par s’obstruer : des plages ischémiques apparaissent alors au niveau des sites d’occlusion.

L’hypoxie des zones ischémiques favorise la sécrétion locale de facteurs de croissance angiogénique (dont notamment celle du Vascular Endothelial Growth Factor = VEGF) entraînant la formation plus ou moins anarchique de néo-vaisseaux capillaires : la rétinopathie devient proliférante. Ayant une structure fragile, ces vaisseaux se rompent en entraînant des hémorragies intra-vitréennes. La rétine, soumise aux forces de traction des fibres de soutien des néo-vaisseaux, tend à se décoller. Ces vaisseaux finissent par coloniser l’iris et l’angle irido-cornéen, provoquant une occlusion de la veine centrale de la rétine et/ou un glaucome (dit néo-vasculaire).

Œdème de la rétine

L’hyperglycémie active localement la voie de la protéine kinase C (PKC) : en stimulant la production d’endothéline et de diverses cytokines, elle accroît la perméabilité des capillaires aussi bien au niveau du rein que de l’œil. Cette hyper-perméabilité entraîne un œdème de la zone centrale de la rétine (macula). Œdème et ischémie évoluent parallèlement, l’œdème dominant toujours dans la région centrale de la rétine et l’ischémie dans sa zone périphérique. On estime que jusqu’à 7 % des sujets diabétiques présentent une maculopathie, avec des facteurs de risque analogues à ceux mis en évidence pour la rétinopathie (cf. ci-dessous).

Des travaux récents montrent que le diabète altère globalement l’organisation neurovasculaire rétinienne, entraînant une neurodégénération et une neuro-inflammation locales. La diminution de l’acuité visuelle chez un patient diabétique a donc ainsi, au total, plusieurs causes souvent intriquées : œdème maculaire, ischémie rétinienne, hémorragie intravitréenne, décollement de la rétine, glaucome néo-vasculaire (ces trois dernières pouvant être à l’origine d’une cécité brutale et quasiment complète). Toutefois, l’évolution de la maladie ophtalmologique diffère selon le type du diabète :

- Diabète de type 1. La rétinopathie diabétique s’observe après 7 à 8 ans d’évolution, parfois plus. Passé 20 années, quelque 95 % des sujets en sont victimes dont 40 % présentent une forme proliférante. Une vaste étude épidémiologique (Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy ou WESDR) a montré au début des années 1980 que 3,6 % des sujets diabétiques de type 1 étaient frappés de cécité totale.

- Diabète de type 2. Le diagnostic du diabète étant souvent retardé, environ 20 % des sujets présentent une rétinopathie au moment où le diabète est diagnostiqué et 60 % en sont porteurs au bout d’une quinzaine d’années d’évolution. La proportion de rétinopathies proliférantes est moindre que celle d’œdèmes maculaires. L’étude WESDR a montré que 1,6 % des sujets diabétiques de type 2 étaient aveugles.

Dépistage et surveillance

Circonstances

La rétinopathie diabétique peut être diagnostiquée fortuitement à l’occasion d’une consultation pour diminution de l’acuité visuelle, altération des capacités d’adaptation à l’obscurité, modifications dans la perception des couleurs, réduction du champ visuel, au terme d’une période prolongée d’évolution silencieuse.

Son dépistage s’impose par ailleurs bien sûr dans des circonstances hautement favorisantes :

- Au moment du diagnostic du diabète : un premier examen ophtalmologique comprend au moins une mesure de l’acuité visuelle et l’observation du fond d’œil avec mydriase ;

- Lorsque les objectifs de contrôle glycémique et/ou de contrôle de pression artérielle ne sont pas atteints (contrôle une fois par an) ;

- Chez un patient traité par insuline (contrôle une fois par an) ;

- Dans le cadre d’un suivi tous les deux ans : chez un patient non insulino-traité et dont les objectifs de contrôle de la glycémie et de la pression artérielle sont atteints ;

- Pendant la grossesse : dépistage avant la grossesse puis trimestriel pendant la grossesse et en post-partum.

Modalités

Le dépistage et la surveillance de la rétinopathie reposent sur un examen microscopique de la rétine (après dilatation pupillaire) que complètent des photographies du fond de l’œil. L’ophtalmologiste repère ainsi l’existence, au niveau de la rétine, de micro-anévrismes, d’hémorragies, d’anomalies veineuses, d’un épaississement (signant l’existence d’un œdème maculaire), d’exsudats, etc.

Le taux de dépistage de la rétinopathie reste insuffisant au regard des recommandations : en 2014, près de 40 % des patients diabétiques n’avaient pas eu de contact avec un ophtalmologiste depuis plus de deux ans, alors que le rythme des consultations recommandé par la Haute Autorité de Santé (HAS) est annuel pour la majorité d’entre eux (tous les 2 ans pour certains, à risque oculaire moindre). Afin de contribuer à améliorer ce taux, l’Assurance-Maladie prend désormais en charge le dépistage différé.

Examens complémentaires

D’autres examens sont réalisés dans des circonstances précises :

- L’angiographie fluorescéinique complète la photographie du fond de l’œil : elle facilite le traitement d’un œdème maculaire par photocoagulation. L’ophtalmologiste injecte dans une veine du coude de la fluorescéine, puis observe le passage du colorant dans les vaisseaux rétiniens. Les clichés successifs permettent d’apprécier la perfusion capillaire et l’étendue de la zone ischémique.

- La tomographie en cohérence optique est essentielle au diagnostic et au suivi de l’œdème maculaire. Elle permet de suivre l’évolution des kystes et des dépôts d’exsudats.

- L’échographie oculaire met en évidence, si une hémorragie massive dans le corps vitré empêche de voir le fond de l’œil, un éventuel décollement de la rétine par traction.

Facteurs de risque

De nombreux facteurs de risque d’évolution vers une rétinopathie ressortant des études épidémiologiques sont désormais identifiés chez le patient diabétique : ils sont dominés par des facteurs non modifiables (âge, ancienneté de la maladie diabétique, susceptibilité génétique) auxquels s’adjoignent des facteurs modifiables dont avant tout le déséquilibre glycémique et l’hypertension artérielle.

Maintien de l’équilibre glycémique

L’importance du contrôle de la glycémie a été démontrée par l’étude DCCT (Diabetic Control and Complications Trial Research Group), qui, de 1983 à 1993, a inclut près de 1 500 sujets suivant ou non un traitement normoglycémique intensif : les patients bénéficiaires d’un traitement intensif ont réduit de 76 % le risque de progression de la rétinopathie vs 54 % pour les patients traités selon la façon conventionnelle (telle qu’elle était entendue il y a 35 ans…). Ces résultats ont été confirmés par la cohorte EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) constituée de patients suivis pendant 18 ans au sortir de l’étude DCCT.

L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), conduite de 1977 à 1997, a quant à elle livré des résultats comparables sur plus de 5 000 patients atteints d’un diabète de type 2. L’objectif du contrôle glycémique doit impérativement être atteint et maintenu (taux d’hémoglobine glyquée HbA1c ‹ 7 %) : le traitement antidiabétique (oral ou/et insulinothérapie) doit donc être adapté et s’accompagner du respect des règles hygiéno-diététiques.

Maintien de l’équilibre tensionnel

L’importance du contrôle de la tension artérielle a, quant à elle, été essentiellement démontrée par l’étude UKPDS. La normalisation de la tension réduit de 10 % à 37 % le risque de développement d’une rétinopathie chez le patient diabétique de type 2. La pression artérielle doit être maintenue en deçà de 140/85 mmHg.

Contrôle de la lipidémie. L’essai FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), ayant inclus près de 10 000 sujets suivis pendant 5 ans au début des années 2000, a montré que l’administration de fénofibrate à des patients diabétiques réduisait la proportion de ceux qui devaient être traités par photocoagulation panrétinienne au laser et, dans une moindre mesure, réduisait la progression de la rétinopathie. Les effets du fénofibrate sont indépendants du taux de lipides circulants : il semble probable que ce médicament, connu pour la multiplicité de ses cibles pharmacologiques, agisse ici en réduisant l’expression du récepteur au VEGF.

Traitement médicamenteux

Maculopathie

L’œdème maculaire répond parfois insuffisamment au traitement de référence par photocoagulation au laser. Quatre médicaments à visée ophtalmologique peuvent être administrés par voie intravitréenne dans les formes sévères de rétinopathie avec œdème. Ce traitement dont la mise en œuvre est réservée aux ophtalmologistes expérimentés respectera les consignes d’asepsie propres à toute injection intravitréenne (le risque d’endophtalmie demeure toutefois très faible : ‹ 1/8 000 injections).

- Biothérapies anti-angiogéniques. Les médicaments anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ont rapporté la preuve de leur efficacité en administration intravitréenne qui permet d’obtenir de fortes concentrations locales tout en minimisant l’exposition systémique. Indiqués initialement en cancérologie (bévacizumab, ranibizumab), ils sont aussi actifs, en ophtalmologie, dans le traitement d’une autre pathologie vasoproliférative : la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).

Le ranibizumab (Lucentis) est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le VEGF-A, empêchant sa liaison à ses récepteurs. Cette liaison induit une prolifération des cellules endothéliales, une néovascularisation et augmente la perméabilité vasculaire. Il dispose ainsi d’une indication dans le traitement de la baisse visuelle due à un œdème maculaire diabétique (entre autres indications ophtalmologiques). Réservé aux situations ne pouvant bénéficier de la photocoagulation par laser, il ne doit être administré que lorsque l’acuité visuelle devient ‹ 5/10 et uniquement si la prise en charge du diabète est optimisée. Il s’agit d’un médicament d’exception.

On peut rappeler ici la polémique ayant porté pendant l’été 2015 sur la différence de prix entre le bévacizumab (Avastin, sans AMM en ophtalmologie et sans galénique dédiée à l’usage ophtalmologique) et le ranibizumab (Lucentis, avec AMM en ophtalmologie) alors que des études témoignaient d’une efficacité comparable entre les deux médicaments dans le traitement de la DMLA : depuis septembre 2015, le ministère de la Santé ayant tranché le problème, il est possible de prescrire le bévacizumab en ophtalmologie en bénéficiant d’un remboursement.

Autre médicament d’exception, l’aflibercept (Eylea) est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs du VEGF fusionnés au fragment Fc de l’IgG1. Il agit comme un leurre soluble du récepteur du VEGF dont il inhibe la liaison et l’activation. Il partage les indications du ranibizumab.

Les anti-VEGF sont injectés de façon récurrente : idéalement, on pratique environ 7 injections au cours de la première année de traitement et 4 la seconde. Le traitement, généralement bien toléré, expose avant tout à des événements thrombo-emboliques. Même s’il est limité compte tenu des modalités d’administration locale de l’anti-VEGF, le passage systémique de ce type de médicament pourrait avoir des conséquences iatrogènes sévères compte tenu de l’impact ubiquitaire de ce facteur dans l’organisme.

- Glucocorticoïdes. Il est possible de recourir hors AMM à des injections intravitréennes d’un glucocorticoïde (triamcinolone = Kenacort), en acceptant le risque de glaucome cortisonique ou d’évolution vers une cataracte.

Un implant intravitréen spécifique (Ozurdex, médicament d’exception), délivrant en continu sur 6 mois de la dexaméthasone, est indiqué dans le traitement du patient présentant une baisse d’acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique ou considéré comme insuffisamment répondeur à un traitement non corticoïde ou chez lequel un traitement non corticoïde ne convient pas mais aussi chez le patient présentant un œdème maculaire consécutif à une occlusion de la branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine.

Un autre stéroïde est présenté sous forme d’un implant intravitréen (Iluvien, médicament d’exception) : la fluocinolone est indiquée, entre autres indications ophtalmologiques, dans le traitement de la perte d’acuité visuelle associée à l’œdème lorsque la réponse aux traitements disponibles (photocoagulation au laser, ranibizumab) est insuffisante ; ce traitement peut éventuellement être renouvelé après 12 mois.

Rétinopathie proliférante

La rétinopathie proliférante relève d’un traitement par photocoagulation panrétinienne (PPR) au laser, réalisée en plusieurs séances successives, en ambulatoire, sous anesthésie de contact. Tous les vaisseaux ischémiques de la périphérie de la rétine sont traités : il est alors possible d’observer une régression de la néo-vascularisation péri-rétinienne dans 90 % des cas et de réduire le risque de cécité.

La vitrectomie est indiquée dans les formes compliquées d’une hémorragie intravitréenne non résolutive ou lors d’un décollement rétinien par traction.

Il est aussi possible d’injecter dans la vitrée un médicament anti-VEGF : bévacizumab (Avastin, cf. ci-dessus), ranibizumab (Lucentis) ou aflibercept (Eylea).

Les résultats sont encourageants : une étude montre que le ranibizumab (Lucentis) est plus performant que le traitement par laser, à tolérance comparable, et, mieux encore, elle suggère que cet anticorps contribuerait à prévenir l’œdème maculaire diabétique.

Le recours aux glucocorticoïdes s’est, lui aussi, révélé potentiellement intéressant dans le traitement de la rétinopathie proliférante.

- La rétinopathie est une complication oculaire fréquente des diabètes de type 1 et 2.

- Évoluant de façon insidieuse, elle peut, au terme de plusieurs années, être à l’origine d’une cécité complète.

- Ses facteurs de risque sont identifiés : ils sont dominés par l’ancienneté de la maladie diabétique, un contrôle glycémique et/ou tensionnel insuffisant(s).

- Sa prévention et son suivi imposent des examens ophtalmologiques réguliers, généralement annuels (sauf absence de facteurs de risques : contrôle tous les deux ans).

- Le traitement de la rétinopathie est basé sur la photocoagulation au laser, plus rarement sur la vitrectomie.

- Les formes sévères justifient l’usage de médicaments anti-angiogéniques (Avastin, Eylea, Lucentis) ou l’insertion d’un implant intravitréen de glucocorticoïdes (Iluvien, Ozurdex). Ces médicaments bénéficient d’une AMM dans un contexte d’œdème maculaire mais sont aussi actifs en cas de rétinopathie proliférante.