Les effets cardiovasculaires à la loupe

L’association hypertension artérielle et diabète de type 2 est particulièrement délétère sur le système cardiovasculaire, et si le traitement du diabète vise à contrôler les valeurs d’HbA1c tout en évitant les hypoglycémies, son objectif in fine est de réduire le risque de maladie cardiovasculaire.

Depuis 2008, pour répondre à la demande de la Food and Drug Administration, les industriels ont dû établir la sécurité cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques oraux (ADO) dans des études dites de sécurité. Depuis cette date, plus de 25 essais ayant inclus quelque 145 000 patients ont été réalisés et la Pr Béatrice Duly-Bouhanick a fait le point sur leurs principaux enseignements.

La prise de position de la SFD

Les inhibiteurs de la DPP4 agissent en prolongeant l’activité du GLP1 endogène. Ils sont commercialisés en France seuls ou en association à la metformine. Deux grandes études multicentriques, randomisées en double aveugle, SAVOR et EXAMINE, ont confirmé la non infériorité de la saxagliptine et de l’alogliptine par rapport au placebo en termes de critères primaire (critère composite associant les décès cardiovasculaires, les infarctus du myocarde, et les accidents vasculaires cérébraux non fatals) et ce après un suivi de 2,1 ans et 18 mois respectivement. La mise en évidence d’un surrisque d’insuffisance cardiaque observée avec la saxagliptine a conduit à réaliser d’autres essais. L’étude TECOS, qui a suivi pendant trois ans 15 000 patients, a confirmé la sécurité d’emploi de la sitagliptine sur le risque d’insuffisance cardiaque. Une méta-analyse des trois essais a conclu à une augmentation non significative du risque d’insuffisance cardiaque avec cette classe d’ADO.

La Société francophone du diabète (SFD) a récemment pris position en faveur de l’association metformine-inhibiteur de la DPP4, qui doit être préférée à l’association metfomine-sulfamides chez les patients dont l’HBA1c reste au dessus des valeurs cibles sous metformine seule. Elle indique aussi que chez le patient présentant une insuffisance cardiaque, la saxagliptine doit être évitée.

Les analogues du GLP1

Autre classe d’antidiabétiques développée ces dernières années : les analogues du GLP1 qui sont administrés par voie injectable à un rythme quotidien ou hebdomadaire. Leur sécurité cardiovasculaire a été actée dans les essais LEADER (liraglutide), SUSTAIN 6 (sémaglutide hebdomadaire) et EXSCEL (exenatide hebdomadaire). Un bénéfice cardiovasculaire a été démontré avec le liraglutide chez les patients à haut risque cardiovasculaire. « Un bénéfice a également été observé avec le sémaglutide, mais il était inattendu et non prévu dans le protocole de l’essai », a indiqué la Pr Béatrice Duly-Bouhanick. « La supériorité versus placebo n’est pas actée avec le lixisenatide, ni avec l’exenatide hebdomadaire. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité de toute cause sont réduites sous liraglutide comparativement au placebo, ce qui n’est pas le cas avec le sémaglutide. La mortalité de toute cause est réduite sous exenatide hebdomadaire. Enfin, un signal défavorable rapporté dans l’insuffisance cardiaque avec le liraglutide, mais pas avec l’exenatide ni le semaglutide hebdomadaire a conduit à mener des études complémentaires qui sont en cours ».

La SFD a aussi pris position sur la place des analogues du GLP1 en indiquant que chez les diabétiques en prévention cardiovasculaire secondaire dont le phénotype clinique et biologique justifie la prescription d’un antidiabétique de cette classe, le liraglutide doit être privilégié en raison de son bénéfice démontré dans l’étude LEADER. Les analogues du GLP1 doivent être évités chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée.

Quant aux analogues du SGLT2, qui ne sont pas commercialisés en France, ils ont un impact bénéfique sur les événements liés à l’insuffisance cardiaque selon les données des études EMPAREG (empagliflozine) et CANVAS (canagliflozine), mais la canagliflozine entraîne un doublement du risque d’amputation distale. L’arsenal thérapeutique a beaucoup évolué au cours de ces dernières années et l’actualisation des recommandations de la Haute Autorité de santé est attendue en 2018.

D’après la communication du Pr Béatrice Duly-Bouhanick, endocrinologue, diabétologue et hypertensiologue, hôpital de Rangeuil (Toulouse) aux Journées de l'hypertension artérielle (JHTA) à Paris, les 14-15 décembre 2017.