Principaux médicaments
Bêta-2-mimétiques de courte durée d’action : bambutérol-Oxéol, salbutamol-Ventoline et Asmasal Clickhaler, terbutaline-Bricanyl.
Bêta-2-mimétiques de longue durée d’action : formotérol-Foradil, Formoair et Asmelor Novolizer, indacatérol-Onbrez Breezhaler et Oslif Breezhaler, salmétérol-Sérévent et Sérévent Diskus.
Anticholinergiques : ipratropium-Atrovent, tiotropium-Spiriva.
Théophylline et dérivés : théophylline-Dilatrane, Euphylline LA, Théostat LP, bamifyline-Trentadil.
Ces produits font également l’objet d’associations fixes : budésonide + formotérol-Symbicort Turbuhaler, fluticasone + salmétérol - Seretide Diskus, béclométasone + formotérol - Innovair, salbutamol + ipratropium-Combivent, fénotérol + ipratropium-Bronchodual.
Mécanismes d’action
Les récepteurs bêta-adrénergiques bêta 1 et bêta 2 (on peut y ajouter les bêta 3 récemment identifiés) sont des récepteurs transmembranaires couplés à l’adényl cyclase ; leur stimulation induit la formation d’AMP cyclique à partir d’ATP, second messager qui active la protéine kinase A, laquelle va ensuite phosphoryler diverses protéines rendant compte de la diversité des effets.
Les bêta 1 prédominent au niveau cardiaque (effets inotrope (1), chronotrope (2), dromotrope (3) et bathmotrope (4)), où sont également présents des bêta 2, tandis que les bêta 2 prédominent au niveau vasculaire et bronchique (relaxation des fibres lisses : bronches, vaisseaux, intestin, utérus) ; il faut savoir qu’il existe un polymorphisme génétique des bêta-2. Quant aux récepteurs bêta 3, ils semblent surtout localisés au niveau du cœur, du tube digestif et des cellules graisseuses.
Les agonistes bêta-2 relâchent le muscle lisse bronchique, inhibent la libération d’acétylcholine (bronchoconstrictrice) par les terminaisons nerveuses parasympathiques et augmentent les sécrétions bronchiques ainsi que la clairance mucociliaire.
On distingue parmi eux, ceux qui agissent rapidement (en quelques minutes, avec un pic d’activité maximale sous un délai de 10 à 15 minutes) et qui présentent une relativement courte durée d’action (4 à 6 heures) et ceux qui sont doués d’une longue durée d’action, se prolongeant au moins 12 heures.
Les anticholinergiques (antimuscariniques) induisent une bronchodilatation en diminuant le tonus bronchoconstricteur cholinergique ; le tiotropium, dernier né de cette classe, ne nécessite qu’une seule prise par jour. La bronchodilatation obtenue est moins rapide et moins importante qu’avec les bêta-2-mimétiques. Le mode d’action des antimuscariniques étant complémentaire de celle des bêta-2-mimétiques, il peut y avoir un intérêt à les associer.
Le mécanisme d’action des méthylxanthines (théophylline, bamifylline qui ne se convertit pas en théophylline dans l’organisme) n’est pas totalement connu, mais on sait qu’elles inhibent différentes phosphodiestérases, ce qui entraîne l’augmentation du taux d’AMP cyclique. Elles présentent des effets complémentaires intéressants : stimulation de la clairance muco-ciliaire, amélioration de la contraction musculaire striée (diaphragme).
Leur activité bronchodilatatrice est, là encore, moins rapide et moins puissante que celle des bêta-mimétiques. Il faut savoir que la théophylline est aussi, en fonction de la dose, un stimulant (analeptique) respiratoire, un psychostimulant et un agent convulsivant (forte posologie, surdosage).
Enfin, rappelons que les anti-leucotriènes (montélukast-Singulair) et les cromones (cromoglycate - Lomudal), ne sont pas considérés comme des bronchodilatateurs, mais sont utilisés en prévention des crises d’asthme.
Dans quelles situations cliniques ?
Ces médicaments sont administrés par diverses voies : inhalation bronchique (y compris éventuellement aérosolthérapie ; l’aérosol doseur étant le plus utilisé), voie orale, voie sous-cutanée, voie intra-veineuse.
Ils peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec d’autres principes actifs (essentiellement les anti-inflammatoires stéroïdiens) dans les pathologies caractérisées par des accès de bronchoconstriction (asthme et bronchopneumopathie chronique obstructive ou BPCO).
Principales indications :
Bêta-2-mimétiques de courte durée d’action
- Salbutamol : traitement symptomatique de la crise d’asthme, prévention de l’asthme d’effort, traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de la BPCO quand il existe une composante réversible.
Bêta-2-mimétiques de longue durée d’action
- Formotérol, salmétérol : traitement symptomatique continu de l’asthme persistant à sévère chez les patients nécessitant un traitement bronchodilatateur continu par agoniste des récepteurs bêta-2 de longue durée d’action, en association à une corticothérapie par voie inhalée, traitement de la BPCO.
- Indacatérol : traitement symptomatique continu de l’obstruction des voies respiratoires chez le patient atteint de BPCO.
Anticholinergiques
- Ipratropium : traitement symptomatique de la crise d’asthme, en complément d’un bêta-2-mimétique d’action rapide par voie inhalée, traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de la BPCO, en complément d’un bêta-2-mimétique d’action rapide par voie inhalée, traitement symptomatique continu de la BPCO.
- Tiotropium : traitement symptomatique continu de la BPCO.
Associations fixes
- Béclométasone + formotérol : traitement continu de l’asthme persistant
- Ipratropium + fénotérol : traitement symptomatique de la crise d’asthme, des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de la BPCO, traitement continu du bronchospasme réversible de la BPCO, prévention de l’asthme d’effort (association de deux bronchodilatateurs d’action rapide).
Théophylline et dérivés
- Théophylline : asthme à dyspnée paroxystique, asthme à dyspnée continue, formes spastiques de la BPCO.
- Bamifylline : traitement symptomatique de l’asthme persistant et des autres bronchopathies obstructives.
Posologies recommandées et plans de prise chez l’adulte
Par inhalation
- Formotérol : 1 ou 2 inhalations (de 12 µg) 2 fois/j (dose maximale : 4 inhalations/j).
- Indacatérol : 150 ou 300 µg 1 fois/j, à heure fixe.
- Ipratropium : 1 à 2 bouffées (de 20 µg) 2 à 4 fois par jour (dose maximale : 16 bouffées/j).
- Salbutamol : 1 à 2 bouffées (de 100 µg) et au maximum 15 bouffées/j.
- Salmétérol : 50 à 100 µg matin et soir.
- Formotérol + béclométasone : 1 à 2 inhalations 2 fois/j.
- Tiotropium : 1 inhalation/j (de 18 µg), de préférence chaque jour à la même heure.
Conseil au patient : se rincer la bouche après chaque inhalation.
Par voie générale
- Bamifylline : 600 à 900 mg/j en 2 à 3 prises ; cp à avaler sans croquer, de préférence en dehors des repas.
- Terbutaline (Bricanyl LP) : 1 cp à 5 mg matin et soir (au cours des repas).
- Bambutérol (un précurseur de la terbutaline) : 1 cp à 10 ou 20 mg le soir au coucher.
- Théophylline : 10 mg/kg/j, en 2 prises, matin et soir (à 12 heures d’intervalle) ; une augmentation progressive de la posologie est indispensable pour tester la sensibilité individuelle. Sans dépasser 600 mg/j si l’on ne dispose pas de dosage plasmatique de la théophylline. Possibilité d’aller jusqu’à 20 mg/kg/j sous contrôle de la théophyllinémie.
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement.
Par prudence, les bêta-2-mimétiques de longue durée d’action et les anticholinergiques sont déconseillés au cours de la grossesse (sauf nécessité) et de l’allaitement. La bamifylline est également déconseillée.
Administrée en fin de grossesse, la théophylline peut entraîner chez le nouveau-né une tachycardie et/ou hyperexcitation.
Insuffisances rénale et hépatique.
Il est conseillé de diviser par 2 la posologie du bambutérol en cas d’insuffisance rénale et de diminuer les doses de bamifylline en cas d’insuffisance hépatique.
Vigilance requise
Contre-indications absolues.
Les bêta-2-mimétiques ne doivent pas être associés aux bêtabloquants (sauf les produits cardiosélectifs, et encore avec prudence), y compris sous forme de collyres.
Par principe, la prudence doit être de mise lors d’une administration de bêta-2-mimétiques chez les patients atteints d’une affection cardiaque.
La théophylline ne doit pas être associée à l’énoxacine (risque de surdosage en théophylline) ou au millepertuis (risque de diminution des effets de la théophylline). Son emploi est déconseillé en association avec l’érythromycine (augmentation de la théophyllinémie), l’halothane (anesthésique général : risque de troubles du rythme ventriculaire), la viloxazine (augmentation de la théophyllinémie).
Prudence avec la bamifylline en cas d’insuffisance cardiaque aiguë (une diminution de la posologie est recommandée), d’insuffisance coronaire, d’hyperthyroïdie, d’obésité et d’ulcère gastroduodénal.
Les effets indésirables qui doivent alerter.
- Bêta-2-mimétiques : irritation légère de la gorge, enrouement, tremblements des extrémités, crampes musculaires, palpitations, tachycardie, céphalées. Les produits inhalés peuvent être à l’origine d’une toux ou d’un bronchospasme paradoxal au moment de l’inhalation.
Ils peuvent également déséquilibrer le contrôle glycémique chez le diabétique, secondaire à un effet hyperglycémiant.
S’agissant des produits administrés par voie générale, prudence chez les patients souffrant d’hyperthyroïdie ou de pathologies cardiovasculaires sévères.
- Anticholinergiques : sécheresse de la bouche (généralement transitoire et d’intensité légère), irritation pharyngée, rares effets systémiques (palpitations, tachycardie, troubles visuels, vertiges, rétention urinaire – or la plupart des patients ont plus de 50 ans et sont donc à risque d’hypertrophie de la prostate - constipation).
Prudence chez les patients ayant un antécédent d’infarctus myocardique récent ou un risque de glaucome par fermeture de l’angle.
- Théophylline : nausées/vomissements, douleurs épigastriques, excitation, insomnie, céphalées, tachycardie, augmentation de la diurèse.
Symptômes de surdosage : agitation, confusion mentale, vomissements, convulsions, hyperthermie.
À savoir : la faible marge thérapeutique de la théophylline.
Interactions médicamenteuses.
- Anticholinergiques et autres médicaments à profil atropiniques (imipraminiques, anti-H1 de première génération, antiparkinsoniens anticholinergiques…) : augmentation du risque de rétention urinaire, poussée aiguë de glaucome, constipation…
- Formotérol ou salmétérol et diurétiques thiazidiques ou de l’anse : risque majoré de l’effet hypokaliémiant des agonistes bêta-2.
Pour mémoire, rappelons l’antagonisme pharmacologique entre les bêta mimétiques et les bêtabloquants.
- Théophylline et cimétidine (à partir d’une posologie de 800 mg/j), fluvoxamine, mexilétine, pentoxifylline, allopurinol, fluoroquinolone (ciprofloxacine, norfloxacine, péfloxacine), tiabendazole ou stiripentol : risque d’augmentation de la théophyllinémie (ainsi qu’avec la clarithromycine, la josamycine et la roxithromycine) et donc de surdosage (adaptation posologique éventuelle de la théophylline). À l’inverse, la concentration plasmatique de la théophylline peut être diminuée, et donc son efficacité, en cas d’association avec le ritonavir ou les inducteurs enzymatiques (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine).
2) Augmentation de la fréquence cardiaque
3) Augmentation de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire
4) Augmentation de l’excitabilité cardiaque (effet arythmogène)
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