Les principaux médicaments
Il s’agit, notamment, du létrozole-Fémara, tamoxifène, torémifène-Fareston, cinacalcet-Mimpara, dégarelix-Firmagon, cétrorélix-Cétrotide, de la cyprotérone-Androcur, leuproréline-Eligard et Énantone, buséréline-Supréfact, goséréline-Zoladex, triptoréline-Décapeptyl, du dutastéride-Avodart, finastéride-Chibro Proscar, bromocriptine-Parlodel, de l’anastrozole-Arimidex, l’exemestane-Aromasine, la déméclocycline-Alkonatrem, mifépristone-Mifégyne, lisuride-Dopergine, quinagolide-Norprolac, lanréotide-Somatuline, Octréotide- Sandostatine, pegvisomant-Somavert, carbimazole-Néo-Mercazole, du thiamazole-Thyrozol, danazol-Danatrol…
Mécanismes d’action
Rappelons qu’on entend par hormone un messager chimique véhiculé par le sang ou la lymphe, agissant à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs spécifiques.
Certains antiestrogènes, antiandrogènes et antiprogestérones sont des antagonistes directs des récepteurs hormonaux.
Une autre manière d’exercer un effet antiestrogène très efficace est d’inhiber l’aromatase, une enzyme spécifique de la synthèse des estrogènes.
La bromocriptine et les autres produits de cette catégorie diminuent le taux de prolactine par leurs propriétés agonistes dopaminergiques au niveau hypothalamo-hypophysaire.
Les antihormonaux utilisés dans l’hypertrophie prostatique diminuent les taux circulants de dihydrotestostérone (forme active de la testostérone), en inhibant l’activité d’une enzyme, la 5-alpha réductase.
Le dégarelix est le 1er inhibiteur de la synthèse endogène de testostérone indiqué dans le cancer prostatique. C’est un antagoniste sélectif, compétitif et réversible des récepteurs hypophysaires de l’hormone (GnRH ou LH-RH) entraînant la libération des gonadotrophines, autrement dit de l’hormone lutéinisante (LH) et une inhibition de la sécrétion de testostérone par les testicules. Il présente l’avantage par rapport aux agonistes de la GnRH, qui aboutissent au même résultat, mais après un temps plus prolongé, de ne pas provoquer de pic initial de LH et donc de testostérone avant l’effondrement de la synthèse de cette dernière ; pic pouvant être à l’origine d’une stimulation transitoire de la tumeur et d’une exacerbation des symptômes lors de l’initiation du traitement.
L’octréotide et le lanréotide inhibent la sécrétion d’hormone de croissance en agissant comme des analogues de la somatostatine naturelle.
Tandis que le pegvisomant, qui est un analogue de l’hormone de croissance, est un antagoniste des récepteurs de cette dernière.
Le danazol est un antigonadotrope inhibant la sécrétion de FSH et LH, avec une faible activité androgénique.
La déméclocycline est la seule cycline capable de bloquer les effets de l’hormone antidiurétique (ADH) sur les cellules du tube rénal distal, via une inhibition à ce niveau la formation d’AMP cyclique.
Les antithyroïdiens freinent la synthèse des hormones thyroïdiennes par divers mécanismes, parmi lesquels une inhibition de l’oxydation de l’iodure, de la thyroperoxydase et des réactions de couplage entre les mono et diiodotyrosines.
Le cinacalcet (un agent calcimimétique) diminue de taux de PTH (parathormone) en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire.
Dans quelles situations cliniques
Ces médicaments sont utilisés dans de nombreuses situations. Les principales concernent les cancers du sein hormonodépendants (tamoxifène, létrozole, goséréline) ou de la prostate (dégarelix, goséréline, buséréline), l’hypertrophie bénigne de la prostate (dutastéride, finastéride), l’hyperandrogénie (cyprotérone), les hyperthyroïdies (carbimazole), l’endométriose (leuproréline, triptoréline, danazol), l’acromégalie (octréotide, pegvisomant), l’interruption de la lactation (bromocriptine), l’infertilité (cétrorélix), l’interruption volontaire de grossesse (mifépristone), le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (déméclocycline), les tumeurs carcinoïdes, les hyperprolactinémies, les hyperparathyroïdies (cinacalcet)…
Posologies recommandées et plans de prise
Analogues de la GnRH ou LH-RH).
• Buséréline (Suprefact) : 500 microgrammes par voie sous-cutanée, 3 fois par jour pendant 7 jours, puis 2 pulvérisations dans chaque narine, 3 fois par jour (1,2 mg au total).
• Cétrorélix : dans la procréation médicalement assistée, 0,25 mg/j par injection sous-cutanée, dans le cadre d’un protocole de stimulation ovarienne, pour éviter une ovulation prématurée.
• Dégarelix : dans le cancer de la prostate - dose d’initiation de 240 mg (en 2 injections de 120 mg), par voie sous-cutanée, dans la région abdominale et dans une zone non exposée à la pression (ce qui exclut la taille, la ceinture et les côtes), suivi d’un traitement d’entretien de 80 mg une fois par mois.
• Goséréline : 1 implant de 3,6 mg tous les mois, ou de 10,8 mg tous les 3 mois, dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure.
• Leuproréline (Eligard) : 7,5 mg tous les mois ou 22,5 mg tous les 3 mois, ou 45 mg tous les 6 mois, par voie sous-cutanée.
• Triptoréline (Décapeptyl) : une injection intramusculaire tous les mois de la forme LP 3 mg, ou tous les 3 mois de LP 11,25 mg.
À savoir : dans le cas des agonistes (mais pas du dégarelix, actuellement unique antagoniste), il est nécessaire d’administrer durant le 1er mois du traitement un antiandrogène non stéroïdien afin d’éviter un pic transitoire de LH et donc de testostérone (avant son effondrement).
Anti-ADH.
• Déméclocycline : 900 à 1 200 mg par jour, en dehors des repas, en traitement d’attaque pendant 8 à 10 jours, en association à une restriction hydrique modérée, puis 600 mg par jour en entretien, sans restriction hydrique ; chez la personne âgée, il est conseillé de commencer par une posologie de 600 mg par jour, en raison du risque de déshydratation. La surveillance régulière de la natrémie, de la créatininémie et du taux d’urée plasmatique s’impose.
Antiandrogènes.
• Stéroïdien :
Cyprotérone : 200 à 300 mg/j.
• Non stéroïdiens :
Bicalutamide : 50 à 150 mg/j.
Nilutamide : 300 mg/j pendant 4 semaines, puis 150 mg/j ; en une ou plusieurs prises.
Antiestrogènes.
• Antagonistes des récepteurs :
Tamoxifène : 20 à 40 mg/j, en une ou deux prises.
Torémifène : 60 mg/j, en une prise.
• Antiaromatases :
Anastrozole : 1 mg par jour.
Exemestane : 25 mg/j en une prise, après un repas.
Létrozole : 2,5 mg/j.
Antigonadotropes.
Danatrol : 400 à 800 mg/j en 2 à 3 prises
Antiparathyroïdiens.
Cinacalcet : 30 mg/j en initiation, puis adaptation de la dose toutes les 2 à 4 semaines (sous contrôle du taux de PTH), jusqu’à un maximum de 180 mg/j en une prise et au cours ou peu après un repas.
Antiprolactines.
Bromocriptine : pour arrêter la lactation, la posologie recommandée est d’un demi-comprimé le 1er jour, 1 comprimé le 2e jour, puis 2 comprimés par jour en 2 prises pendant 14 jours. Il est conseillé de prendre ce produit au milieu des repas pour réduire les effets digestifs (nausées). Dans les autres indications, la posologie varie de 10 à 40 mg par jour.
Lisuride (hyperprolactinémies) : 0,1 mg le soir le 1er jour, 0,1 mg midi et soir le 2e jour, 0,1 mg matin, midi et soir les jours suivants. Prendre les comprimés au cours d’un repas.
Antiprogestérone.
Mifépristone (emploi réservé aux établissements de santé) : jusqu’à 49 jours d’aménorrhée, la posologie est de 600 mg en une prise, suivis 36 à 48 heures après de l’administration d’un analogue de prostaglandine (misoprostol par voie orale ou géméprost par voie vaginale).
Antithyroïdiens.
Carbimazole : 20 à 60 mg par jour en initiation de traitement pendant 1 à 2 mois, puis 5 à 20 mg par jour en traitement d’entretien durant plusieurs mois. En une prise unique ou 3 prises régulièrement espacées, de préférence au moment des repas.
Thiamazole : 10 à 40 mg par jour en traitement d’attaque de ce métabolite actif du carbimazole (en moyenne 20 à 30 mg/j), suivi d’un traitement d’entretien à la dose quotidienne de 5 à 20 mg/j.
Inhibiteurs de la 5-alpha réductase.
Dutastéride : 0,5 mg/j, au cours ou en dehors des repas (les capsules doivent être avalées entières)
Finastéride : 5 mg/j
Inhibiteurs de la sécrétion d’hormone de croissance.
Octréotide : 20 mg de forme LP tous les mois, par voie intramusculaire profonde (muscle fessier).
Pegvisomant : dose de charge de 80 mg en sous-cutané, puis 10 à 30 mg une fois par jour (sous contrôle du taux de IGF-1 toutes les 4 à 6 semaines).
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement.
Les antiestrogènes, le Danatrol, les analogues de la somatostatine, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase (mais ces derniers n’ont pas d’indications chez la femme !) ne doivent pas être utilisés lors de la grossesse et au cours de l’allaitement.
La déméclocycline est contre-indiquée en cas de grossesse ou d’allaitement.
Les antithyroïdiens sont contre-indiqués au cours de l’allaitement. Ceux-ci passant la barrière placentaire doivent être utilisés à la plus faible dose efficace au cours de la grossesse.
Insuffisance rénale et hépatique.
La déméclocycline ne doit pas être pas être utilisée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
Prudence avec les antiaromatases et le Danatrol.
Vigilance requise !
Contre-indications absolues, en dehors de la grossesse et de l’allaitement.
Antiandrogènes : diabète sévère (type 1 ou 2), existence ou antécédents d’accidents thromboemboliques (Danatrol).
Les antithyroïdiens sont contre-indiqués en cas d’insuffisance hépatique.
Les agonistes dopaminergiques sont contre-indiqués au cours de l’insuffisance coronaire.
Les antiaromatases ne doivent pas être administrées chez les femmes en préménopause.
Effets indésirables.
Les antiestrogènes en général entraînent tous peu ou prou les mêmes effets indésirables à type de bouffées de chaleur, d’arthralgies et de sensation de fatigue. Ils augmentent le risque de cancer de l’endomètre et d’accidents thromboemboliques.
Les antiaromatases quant à elles augmentent le risque d’ostéoporose.
Agonistes et antagonistes de la GnRH : les effets indésirables les plus fréquents sont représentés par des bouffées de chaleur et une prise de poids. On peut aussi observer plus rarement, de la fièvre ou un syndrome pseudo-grippal transitoirement après l’injection, des troubles du sommeil, de la fatigue, des vertiges, des maux de tête, des sueurs nocturnes ou une impuissance.
Les effets indésirables des antithyroïdiens sont surtout à types d’épigastralgies, arthralgies, de réactions fébriles, poussées érythémateuses ou urticariennes et altérations des fonctions hépatiques.
Le risque majeur est représenté par la survenue d’une agranulocytose, révélée en général par une fièvre et une angine. Il est surtout à redouter au cours des deux premiers mois du traitement, ainsi que lors d’une reprise de traitement.
Les analogues de la somatostatine peuvent entraîner des troubles digestifs et modifier la tolérance glucidique.
Les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent, rarement, être à l’origine de troubles de la libido et d’impuissance.
La déméclocycline peut provoquer des troubles digestifs (diarrhées, nausées, épigastralgies), des réactions de photosensibilisation (ce qui contre-indique l’exposition solaire, sauf à prendre les précautions nécessaires), et un risque de dyschromie dentaire ou d’hypoplasie de l’émail.
Les antiandrogènes sont très souvent à l’origine de gynécomastie, d’une prise de poids et de troubles de la libido. Attention à leur impact hépatique. On a signalé pour le nilutamide la possibilité de troubles de l’accommodation.
Du fait de ses propriétés androgéniques, le Danatrol induit fréquemment une acné, une prise de poids, un hirsutisme, une séborrhée et une modification du timbre de la voix.
La mifépristone peut provoquer des métrorragies et/ou des contractions utérines ou des crampes importantes, des nausées, vomissements et douleurs abdominales.
Interactions médicamenteuses.
Pour mémoire, rappelons l’antagonisme pharmacologique entre les agonistes dopaminergiques et les neuroleptiques (antiémétiques et antipsychotiques). Il existe un risque potentiel de poussées hypertensive avec les sympathomimétiques indirects et les alcaloïdes de l’ergot de seigle.
En raison du possible allongement de l’intervalle QT, lié à la privation androgénique quelle qu’en soit la cause, la prudence s’impose en cas d’association de dégarelix avec d’autres médicaments manifestant la même propriété ou capables d’induire des torsades de pointe.
Attention aux effets diabétogènes du Danatrol.
L’association de la déméclocycline avec les rétinoïdes par voie générale est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypertension intracrânienne. Ne pas associer non plus ce produit à des médicaments néphrotoxiques.
Prudence enfin avec les anticoagulants oraux (augmentation de l’activité), les sels de fer et les topiques gastro-intestinaux (baisse de l’absorption).
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