« La prise en charge du diabète, maladie au long cours, se heurte à une double difficulté : la détérioration progressive de la fonction bêta cellulaire et l’épuisement de l’efficacité des traitements qui peinent à contrôler durablement l’hémoglobine glyquée », a rappelé le Pr Bertrand Cariou. Un constat qui souligne la nécessité de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Jusqu’alors, les antidiabétiques avaient schématiquement trois grandes cibles : le pancréas, le foie et le muscle. Il est aujourd’hui nécessaire de passer à une nouvelle ère, en ciblant également le tissu adipeux, l’intestin, le cerveau, le rein, les cellules alpha des îlots de Langerhans, sans oublier le tissu adipeux brun.
De nombreuses molécules sont en développement.
Les inhibiteurs de SGLT2, ou gliflozines (canagliflozine, dapagliflozine) agissent en diminuant la réabsorption tubulaire de glucose, qui est augmentée chez le diabétique malgré l’hyperglycémie. Leur intérêt en clinique est d’agir indépendamment de l’insuline, de n’induire qu’un faible risque d’hypoglycémies et d’apporter un bénéfice pondéral.
Les recherches sur les nouveaux insulinosécréteurs ont porté sur différents récepteurs, notamment GPR 40 et 119. Le développement du TAK-875, qui était le plus avancé avec des résultats de phase 2 publiés en 2012, a été interrompu en phase 3 en raison d’une hépatotoxicité.
L’activation du TGR5, récepteur qui lie les acides biliaires ce qui induit une sécrétion de GLP1, est une autre piste à l’étude, validée par une étude pilote. Un ligand est en développement.
Les données de phase 2 d’un antagoniste des récepteurs au glucagon montrent un effet dose-dépendant sur l’HbA1c, sans hypoglycémies sévères ce qui témoigne du maintien de la contre-régulation. Mais il existe une hépatotoxicité dose-dépendante, avec un risque de stéatose, qui fait actuellement l’objet d’une évaluation en IRM.
La voie des insulinosensibilisateurs motive bien sûr de nombreuses recherches, qui rencontrent toutefois des écueils. Le développement d’un co-agoniste des PPAR α et d, l’aleglitazar, évalué chez des patients à haut risque, a été arrêté pour des problèmes d’efficacité et de sécurité d’emploi. Une autre molécule de la même classe, le GFT 505, a montré sa capacité à améliorer la sensibilité hépatique et périphérique à l’insuline, mais elle est plutôt développée dans la NASH (hépatite stéatosique non alcoolique).
Enfin, parmi les autres pistes à l’étude : celle des agonistes des récepteurs à l’adiponectine, avec des travaux chez la souris et celle des analogues du FGF 21, régulateur plurimétabolique dont les concentrations circulantes sont associées à l’insulinorésistance chez l’homme.
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