EN 2011, l’INCA a recensé en France, 9 780 nouveaux cas et 1 620 décès, liés au mélanome. Ces vingt dernières années la chimiothérapie est restée très impuissante dans le mélanome métastatique (stade IV) avec seulement 10 % de réponse, plus souvent partielle que complète. C’était la seule option thérapeutique jusqu’à l’arrivée récente des thérapies innovantes : les thérapies ciblées et les nouvelles approches d’immunothérapie.
Les thérapies ciblées visent les mélanomes présentant des altérations de gènes impliqués dans le développement et la prolifération des cellules tumorales. Ainsi, 50 % des mélanomes sont porteurs de la mutation V600E du gène BRAF et la moitié d’entre eux répondent aux inhibiteurs de BRAF. L’échappement tumoral aux inhibiteurs de BRAF, fréquemment observé après 9 à 12 mois est un grave problème. Quelles en sont les raisons ? Sélectionne-t-on des cellules non mutées au sein de la tumeur ? Quelle parade développer ? Un mode d’administration différent, en particulier séquentiel, plutôt que quotidien permettrait-il de retarder l’apparition d’un échappement ?
Immunothérapie.
Les nouvelles approches d’immunothérapie découlent des connaissances récentes sur l’étude des sous populations de lymphocytes T (TL) et leur régulation. L’activité des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) peut être freinée par l’activation de récepteurs présents à leur surface, CTLA-4 et PD-1. Notion nouvelle, la cellule tumorale, en exprimant un ligand (antigène) PDL1, peut freiner la réponse cytotoxique des TL et entraîner leur anergie fonctionnelle, induisant ainsi une tolérance vis-à-vis de la tumeur. Bloquer ces récepteurs de surface (CTLA-4, PD-1) sur les TL peut restaurer la réponse immunitaire et induire une réduction tumorale. Des anticorps monoclonaux, anti-CTLA-4, antiPD1 (ciblant le CTLA-4 ou le PD-1 du lymphocyte?T) et anti-PDL-1 et PDL-2 (ciblant les ligands de PD-1 sur la cible tumorale) ont été développés et ont apporté dans ces mélanomes résistant aux chimiothérapies, la preuve de la possible efficacité de l’immunothérapie. Les anti-CTLA-4 permettent une régression de 15 à 20 % des mélanomes métastatiques, au prix de lourds effets secondaires « auto-immuns » : colites inflammatoires, érythèmes cutanés, hépatopathies... Les anti-PD1 devraient, on l’espère, être mieux tolérés.
La piste des Natural Killer.
L’équipe INSERM U1016, Institut Cochin, dirigée par le Dr Anne Caignard travaille en étroite collaboration avec le Service de Dermatologie du Pr Marie-Françoise Avril, Hôpital Cochin, Paris. Elle s’intéresse tout particulièrement aux capacités anti-tumorales des cellules Natural Killer (NK) et les évalue dans le mélanome. Ces cellules de l’immunité innée ne nécessitent pas d’immunisation préalable pour exprimer leurs fonctions cytotoxiques. Elles sécrètent des cytokines d’interféron γ qui régulent l’amplitude et le maintien des lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Elles reconnaissent des molécules du stress dont l’expression est augmentée par les cellules tumorales et par la chimiothérapie. « Les cellules NK lysent particulièrement les cellules qui présentent une diminution des molécules de classe I du CMH, une altération fréquemment observée sur les cellules tumorales (et qui les rend invisibles aux CTL). Elles peuvent être activées par des anticorps bispécifiques ciblant la tumeur et la fonction lytique des NK via l’ADCC (antibody dependent cell cytotoxicity). Facilement accessibles dans le sang circulant, les NK peuvent également être amplifiées et utilisées dans des thérapies cellulaires adoptives », précise le Dr Anne Caignard.
Comment combiner ces thérapies entre elles et avec les chimiothérapies ? Pourraient-elles contribuer à modifier l’immunité et rendre le patient à nouveau sensible aux chimiothérapies ? Existe-t-il des biomarqueurs prédisant une réponse ? Autant de pistes suivies par la recherche... Toutefois la prévention reste indispensable.
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