QUELLE QU’EN soit la cause initiale, la maladie rénale chronique (MRC) humaine est caractérisée par une destruction du parenchyme rénal et une perte de la fonction des néphrons ; ce qui, en fin de compte, aboutit à l’insuffisance rénale terminale (IRT). La MRC constitue un problème mondial : en 2003, aux États-Unis, 102 567 personnes sont entrées en dialyse, soit 341 patients par million d’habitants ; des taux similaires ont été trouvés dans les pays développés. Mais ces chiffres représentent une faible fraction des millions de personnes qui ont, à un degré ou à un autre, une insuffisance rénale. Il est donc essentiel de comprendre la physiopathologie de la progression de la MRC.
Les mécanismes de cette progression, en effet, sont mal compris. On a montré que la réduction du nombre de néphrons stimule des événements moléculaires et cellulaires qui induisent la croissance des néphrons restants. Mais, dans certains cas, ce processus compensatoire devient pathologique, d’où apparition de lésions rénales et d’IRT. Il se pourrait qu’une prolifération non contrôlée des cellules glomérulaires, tubulaires et interstitielles puisse induire le développement d’une glomérulosclérose, de kystes tubulaires et d’une fibrose interstitielle. Mais le contrôle moléculaire de cette cascade est inconnu.
Récemment, des travaux sur différentes souches de souris ont souligné l’importance de facteurs génétiques dans l’évolution de la réduction néphronique expérimentale. Les chercheurs ont déjà montré que, après réduction néphronique expérimentale, l’étendue des lésions rénales n’est pas la même entre deux souches de souris : alors que les souris FVB/N développent des lésions sévères, les souris B6D2F1 ne développent qu’une compensation. La comparaison entre ces deux modèles devait donc être prometteuse.
Deux souris bien différentes.
Dans la nouvelle étude de l’équipe de Fabiola Terzi, il a été pratiqué un profil d’expression génique chez ces deux types de souris deux mois après réduction néphronique. Les chercheurs montrent que le gène codant la lipocaline 2 (Lcn2) joue un rôle essentiel dans la progression de la maladie. En effet, cette protéine s’exprime plus fortement dans la souche développant des lésions rénales sévères et son expression est liée à l’intensité des lésions. Fait plus important encore : l’équipe a montré que l’inactivation du gène Lcn2 prévient la progression des lésions rénales lors d’une réduction du nombre de néphrons.
Comment les choses se passent-elles ? Lnc2 est un acteur clé de la voie de signalisation activée par le récepteur d’un facteur de croissance, l’EGFR, connu pour favoriser la progression des MRC. L’activation de ce récepteur induit la production de Lcn2 qui, à son tour, agit comme un médiateur en favorisant la prolifération cellulaire qui précède le développement des lésions rénales et la formation de kystes.
Les chercheurs montrent que cette protéine est aussi produite chez l’homme en quantité anormalement élevée dans le rein des malades atteints de MRC et que sa présence dans les urines est étroitement associée à la progression rapide vers l’IRT. Pour les chercheurs, il s’agit d’« une découverte très importante pour les patients atteints de MRC car l’excrétion urinaire de ce médiateur est capable de prédire l’évolution de la maladie ».
Les auteurs envisagent de valider ces premières données par un essai clinique qui pourrait aboutir à la mise en œuvre de cet outil pour la détection et le suivi des maladies rénales chroniques.
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