HOFFMANN ET SON ÉQUIPE ont fait leur découverte pionnière chez la drosophile en 1996, en travaillant sur différentes souches de mouches à gènes inactivés. Mises en présence d’un pathogène, les drosophiles rendues déficientes en récepteur Toll meurent d’infection, devenues incapables d’élaborer une réponse immunitaire efficace. Le récepteur Toll était déjà connu mais dans un tout autre domaine, celui du développement embryonnaire. L’équipe d’Hoffmann a mis en évidence le rôle de ce récepteur, présent sur de nombreuses cellules, dans la détection des micro-organismes pathogènes. Les chercheurs ont également démontré qu’une fois activé, ce récepteur transmembranaire entraîne une cascade de réactions aboutissant à l’activation de gènes codant des molécules antifungiques, antimicrobiennes et autres. Ces travaux valident, par ailleurs, le statut de la drosophile comme modèle pour l’étude de l’immunité innée non adaptative, conservée au cours de l’évolution.
Alors qu’il travaillait sur les lipopolysaccharides (LPS) bactériens à l’origine du choc septique, Bruce Beutler observe, quant à lui, en 1998, que les souris résistantes aux LPS portent une mutation sur un gène similaire au gène du récepteur Toll des drosophiles. Il baptise ce nouveau récepteur TLR (Toll-Like Receptor). Il montre que le TLR lie les LPS, ce qui déclenche l’activation des signaux de l’inflammation et, en présence d’un excès de LPS, conduit à un choc septique.
Ralph Steinman est l’homme des cellules dendritiques. C’est en 1973 qu’il découvre ces cellules présentatrices d’antigènes. Il leur donne le nom de cellules dendritiques car elles présentent, dans certaines conditions, des dendrites. Pressentant leur importance dans les fonctions immunitaires, il cherche à déterminer si les cellules dendritiques activent les cellules T, ces cellules du système immunitaire douées de la capacité de reconnaître et de détruire les cellules et les micro-organismes « étrangers », c’est-à-dire autres que celles qu’elles ont appris à tolérer. Il constate, dans des essais in vitro, que la présence des cellules dendritiques induit une réponse des cellules T, et qu’elles sont donc impliquées dans la mémoire immunologique adaptative.
Ralph Steinman ne verra malheureusement pas le couronnement de ses travaux, étant décédé d’un cancer du pancréas trois jours avant l’attribution du Nobel.