Principaux médicamentsPar définition, quasiment toutes les classes médicamenteuses peuvent être concernées, mais, les plus impliquées sont représentées par les produits à marge thérapeutique étroite et ceux éliminés...

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Publié le 05/11/2015

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Principaux médicaments

Par définition, quasiment toutes les classes médicamenteuses peuvent être concernées, mais, les plus impliquées sont représentées par les produits à marge thérapeutique étroite et ceux éliminés préférentiellement par le rein ou métabolisés par le foie.

Mécanismes en cause

Chez l’enfant

Le nouveau-né (nouveau-né : 0 à 1 mois : nourrisson : 1 à 30 mois) et l’enfant (jeune enfant : 30 mois à 1 ans ; grand enfant : 9 à 15 ans) présentent des caractéristiques différentes de celles de l’adulte :

- Voie orale : achlorhydrie du nouveau-né (3 à 6 premières semaines) diminuant l’absorption de certains médicaments (diazépam, rifampicine…), ralentissement de la vidange gastrique, immaturité de la fonction biliaire (pouvant diminuer la vitesse de résorption intestinale) ;

- Voie percutanée : risque important de surdosage (couche cornée mince, hydratation élevée de la peau) ;

- Voie intramusculaire : résorption réduite et aléatoire (fluctuation du flux sanguin musculaire, faible mobilité, faible masse musculaire) ;

- Faible capacité de liaison aux protéines plasmatiques ;

- Compartiment adipeux réduit ;

- Immaturité des réactions enzymatiques : prolongation de la durée d’effet des médicaments ;

- Immaturité de la fonction rénale (filtration glomérulaire réduite ; la clairance de la créatinine du nouveau-né correspond à 20 % de celle de l’adulte) ; cela doit conduire à un espacement des doses et à une diminution des posologies des produits à élimination rénale importante.

Il résulte de tous ces éléments que les doses adultes ne sont pas aisément transposables aux très jeunes enfants.

Chez la personne âgée

Les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques induites par le vieillissement (selon l’OMS, on devient théoriquement « âgé » à partir de 65 ans) expliquent, en partie l’incidence plus élevée des effets indésirables médicamenteux (EIM) chez le sujet âgé pouvant nécessiter des adaptations posologiques.

Les effets du vieillissement sur la pharmacocinétique sont appréciés par la comparaison, entre sujets jeunes et âgés, des courbes de concentration dans le temps et des paramètres qui en sont dérivés (Tmax, Cmax, aire sous la courbe, demi-vie, clairance plasmatique, volume de distribution). Les modifications de ces paramètres chez le sujet âgé traduisent les effets du vieillissement sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion :

- Absorption : diminution de la vidange gastrique, augmentation du pH gastrique, baisse de la mobilité gastro-intestinale, diminution du flux sanguin splanchnique, réduction de l’efficacité de systèmes de transport actifs. La résultante de ces phénomènes correspond, globalement, à une résorption plus lente et un Tmax (temps d’atteinte de la concentration maximale) un peu retardé.

- Distribution et transport : diminution du compartiment hydrique, augmentation de la masse grasse, baisse de la masse maigre ou musculaire, diminution de l’albuminémie.

- Métabolisme : diminution du métabolisme hépatique des médicaments à forte extraction hépatique (d’où une tendance générale à une augmentation des concentrations sanguines des médicaments), baisse de la masse du foie, baisse du débit sanguin hépatique

- Excrétion rénale : diminution du flux sanguin rénal, de la filtration glomérulaire, de la sécrétion tubulaire et de la réabsorption tubulaire (à 75 ans, perte de 75 % des néphrons).

Il existe également des modifications pharmacodynamiques, parmi lesquelles :

- Diminution de la sensibilité des barorécepteurs : risque majoré d’hypotension orthostatique (anti-hypertenseurs, neuroleptiques).

- Altération de la régulation de la température corporelle : risque majoré d’hypo ou d’hyperthermie (neuroleptiques).

- Diminution de la sécrétion et de la vidange gastriques : risque majoré de toxicité gastrique (AINS).

- Diminution de la fonction rénale : risque majoré de survenue d’une insuffisance rénale induite par les AINS.

- Altération de la régulation de la glycémie : risque majoré d’hypoglycémie avec l’insuline, les sulfamides hypoglycémiants et les bêtabloquants.

- Augmentation des effets dépresseurs centraux, notamment des benzodiazépines, en raison d’une sensibilité accrue du système nerveux central.

- Majoration de la sensibilité aux antivitamines K, sans modification de leur cinétique.

- Altération de récepteurs et/ou des voies de signalisation : réponse diminuée aux bêta adrénergiques et aux bêtabloquants, risque augmenté de syndrome pseudo-parkinsonien lors de la prise de neuroleptiques (conséquence de la baisse du nombre de récepteurs dopaminergiques), augmentation de la sensibilité aux effets des analgésiques morphiniques.

Il ne faut jamais perdre de vue l’existence d’une grande variabilité entre les individus, le poids de l’hygiène de vie ainsi que des antécédents personnels et/ou familiaux.

Modalités de détermination de la posologie

Chez l’adulte, il existe trois grandes modalités de « prescription standard » :

- En fonction du poids corporel : surtout utilisée quand la distribution du médicament dans l’organisme est relativement homogène.

- En fonction de la surface corporelle du patient (adulte), en m² = poids (en kg) puissance 0,425 x taille (en cm) puissance 0,725 x 71,84/10 000 (calculateur en ligne pour adulte : http://www.cato.eu/surface-corporelle.html ; pour enfant : http://www.cato.eu/surface-corporelle-enfants.html) ; fréquemment utilisée en oncologie.

- En fonction du volume corporel : sans doute plus pertinent qu’en se basant sur la surface corporelle, au mois en l’absence d’une affinité particulière du médicament pour les lipides ; mais, en pratique, la densité moyenne du corps humain étant voisine de 1, le volume s’exprimant en litres est très proche du poids exprimé en kg.

Chez le prématuré, le nourrisson et l’enfant, la posologie est classiquement établie en fonction du poids corporel (d = poids (kg) x D (dose adulte)/ 70 kg), parfois en fonction de l’âge.

À savoir : on considère qu’en cas d’administrations répétées, le plateau de concentration plasmatique est atteint au bout de 5 demi-vies.

Quelques cas particuliers

L’insuffisance rénale

L’insuffisance rénale chronique est une pathologie fréquente, en particulier chez les sujets âgés. Indépendamment d’une baisse plus ou moins régulière de l’efficience rénale avec l’âge (l’insuffisance rénale organique peut être induite aussi par divers médicaments : aminosides, antitumoraux néphrotoxiques, produits de contraste iodés, lithium…), il faut aussi penser à l’éventualité d’une insuffisance rénale fonctionnelle, liée à la prise de certains médicaments. On peut citer, par exemple, l’hypoperfusion rénale par hypovolémie conséquence d’une déplétion sodée excessive en rapport avec l’administration de certains diurétiques ou par vasoconstriction, liée aux anticalcineurines, type ciclosporine par augmentation de la synthèse d’endothéline et de thromboxane A2 ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (par diminution de la synthèse de prostaglandines vasodilatatrices).

Sans adaptation de la posologie d’un médicament majoritairement éliminé par les reins, la diminution de l’efficience rénale entraîne un allongement de la demi-vie (parfois très importante) et donc une augmentation de la concentration plasmatique.

L’insuffisance hépatique

Tout comme en ce qui concerne la fonction rénale, la fonction hépatique diminue avec l’âge, ce qui peut être illustré par la baisse du poids moyen du foie : 2,2 kg à 20 ans, 1,2 kg à 80 ans.

Cela peut conduire à une augmentation de la demi-vie d’élimination.

C’est ainsi, par exemple que celle-ci passe pour le diazépam de 20 heures à 80 heures de l’adulte jeune à la personne âgée, de 30 à 75 heures pour la digoxine et de 2 à 4 heures pour le paracétamol.

En pratique, il n’existe pas de paramètre biologique évaluant le degré d’insuffisance hépatique qui soit corrélé à la clairance hépatique des médicaments. En l’absence de règle générale, il convient donc de tenir compte de chaque cas particulier.