Le médicament en crise

• Uvestérol D

Le 21 décembre 2016, un nourrisson décède d’un arrêt cardio-respiratoire à son domicile, après administration d’Uvestérol D. Plusieurs malaises et fausses routes avaient déjà été signalés chez des prématurés et des bébés de moins d’un mois et la spécialité avait fait l’objet de mesures de réduction du risque. Bien qu’un seul décès ait été rapporté en 25 ans de commercialisation et 5 millions de doses administrées, Uvestérol D voit sa commercialisation suspendue le 6 janvier. Au 12 janvier 2017, le laboratoire Crinex dispose de 12 mois pour remplacer la pipette accompagnant Uvestérol D.

• Docétaxel

Le 12 février, le site de l’ANSM rend compte de « quatre cas de choc septique sur entérocolite avec Docétaxel Accord » dont trois décès. En quelques jours, les signalements s’étoffent : sept femmes âgées de 46 à 73 ans, traitées pour un cancer du sein et dont le pronostic est favorable, recevant du docétaxel, sont décédées en août, novembre, puis en février. Le 17 février, l’ANSM et l’Institut national du Cancer (INCa) recommandent « à titre de précaution, d’éviter temporairement l’utilisation du docétaxel dans les cancers du sein localisés et opérables » et de le remplacer par le paclitaxel. Le 18 mars, l’ANSM compte « 18 décès chez des malades traités pour différents types de cancer, sous docétaxel, signalés entre janvier 2015 et février 2017 ». Fin mars, l’enquête de pharmacovigilance conclut à 48 décès entre 1996, date de commercialisation du docétaxel, et février 2017, après colite ou choc septique attribuable au docétaxel sur 187 cas signalés pour plus de 600 000 patients traités. Les investigations européennes ne trouvent aucun signal de hausse des décès ou d’effets indésirables graves, l’ANSM et l’INCa lèvent donc, le 5 juillet, la recommandation de remplacer le docétaxel par le paclitaxel.

• Dépakine

L’association de défense des victimes du valproate (APESAC) lance la première action de groupe en santé le 12 mai 2017. Son but ? Faire reconnaître les défaillances du Laboratoire Sanofi et de l’État dans l’information des femmes traitées pour épilepsie ou troubles bipolaire par valproate, quant aux risques fœtotoxiques du médicament. Le valproate est commercialisé depuis 1967, mais ce n’est que dans les années 1980 que le risque tératogène est découvert. L’AMM de la Dépakine, datant de 1986, signale le risque de spina-bifida chez l’enfant exposé in utero. D’autres risques sont dévoilés au cours des années 2000 : troubles psychomoteurs, autistiques et trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité. Le valproate est déconseillé à la femme enceinte à partir de 2006. L’ANSM suit les recommandations de l’Agence européenne du médicament, elle met en place de nouvelles conditions de prescription et de délivrance en mai 2015, obligatoires au 1er janvier 2016, et renforce l’information des patientes : messages et pictogrammes sur les boîtes, ainsi que carte patient apparaissent début 2017. Elle publie en avril les premiers résultats de son enquête épidémiologique démontrant la responsabilité du valproate dans des malformations congénitales graves. L’Office national d’indemnisation des accidents médicaux (ONIAM) ouvre la procédure d’indemnisation le 1er juin. En juillet, l’ANSM interdit l’usage du valproate dans les troubles bipolaires chez les femmes en âge de procréer et demande un arbitrage à l’EMA pour que cette contre-indication soit européenne. Le 20 novembre, Sanofi est reconnu responsable des malformations d’une jeune fille exposée in utero et condamné à verser près de 3 millions d’euros d’indemnités. Le laboratoire se pourvoit en cassation.

• Codéinés

Cocktail composé de médicaments contenant de la codéine et de la prométhazine associés à un soda, le Purple Drank cause deux décès et cinq intoxications en 2017. Le 12 juillet, suivant l’avis de l’ANSM, la ministre de la Santé Agnès Buzyn signe un arrêté à effet immédiat listant tous les médicaments contenant de la codéine, du dextrométhorphane, de l’éthylmorphine ou de la noscapine. Les pharmaciens sont privés de dizaines de spécialités indiquées dans la toux et l’antalgie. Cette réduction de l’arsenal des produits conseil est d’autant plus mal vécue que s’y ajoutent deux avis de l’ANSM en faveur du listage des médicaments contenant du nifuroxazide (Ercéfuryl et génériques), et des spécialités contenant des vasoconstricteurs. C’est dans ce cadre que la présidente de l’Ordre des pharmaciens, Carine Wolf-Thal, demande, dans « Le Quotidien du Pharmacien » du 13 novembre avant de réitérer sa proposition lors de la Journée de l’Ordre une semaine plus tard, la création d’un statut de prescription pharmaceutique pour certains médicaments. Directement interpellée, la ministre de la Santé n’a pas dit non.

• Cytotec

Détenteur d’une AMM dans le traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif depuis 1986, le Cytotec (misoprostol 200 µg) est surtout utilisé hors AMM dans le déclenchement artificiel du travail chez la parturiente et pour provoquer une interruption volontaire de grossesse (IVG). Une alerte de l’ANSM début 2013 signale des effets indésirables graves dans ces deux utilisations. Elle s’inquiète aussi d’une administration dont l’intérêt n’est pas démontré (voie vaginale). Le fabricant, l’Américain Pfizer, prend la décision radicale d’arrêter la commercialisation de Cytotec au 1er mars 2018, après près de 30 années sur le marché français. L’Agence rappelle que le seul médicament indiqué dans le déclenchement de l’accouchement est Propess (dinoprostone) et qu’une autre spécialité pourrait prochainement arriver sur le marché puisque son évaluation est en cours. Dans l’IVG, l’ANSM indique que les deux médicaments recommandés sont Gymiso (misoprostol 200 µg) et MisoOne (misoprostol 400 µg). Les laboratoires commercialisant ces spécialités se sont engagés à augmenter leur production.

• Lévothyrox

À la demande de l’ANSM, le Laboratoire Merck KGaA a revu la composition du Lévothyrox et commercialise sa nouvelle formule le 27 mars. Une pétition lancée en juin pour le retour de l’ancienne formule rencontre peu de succès jusqu’à la parution d’un article du « Parisien » le 16 août, qui provoque une explosion des signalements d’effets indésirables : on en compte 5 000 au 1er septembre, 23 000 au 8 décembre, mais aucun effet secondaire nouveau n’est décelé. Le 7 septembre, la ministre de la Santé Agnès Buzyn reconnaît un manque d’information sur ce changement de formulation, défend le nouveau Lévothyrox « plus stable », reconnaît les troubles vécus par certains patients et prévoit l’arrivée d’autres spécialités sur le marché. Le 15 septembre, elle annonce le retour temporaire de l’ancienne formulation par l’importation du médicament allemand Euthyrox : près de 200 000 boîtes ont été acheminées dès le 2 octobre. Le 16 octobre, Sanofi met à disposition sa spécialité L-Thyroxin Henning, suivie le 8 décembre par le générique Thyrofix d’Unipharm. Une nouvelle spécialité sous forme de capsule molle est en cours d’instruction à l’ANSM. En décembre, Merck importe 200 000 boîtes d’Euthyrox de plus.

Du côté de la justice, les plaintes ne cessent de se multiplier depuis le 1er septembre à l’encontre du laboratoire, des autorités sanitaires et du gouvernement. Une enquête est confiée au pôle de santé publique du tribunal de grande instance de Marseille. Le 14 novembre, Merck est condamné par le tribunal de Toulouse à assurer la mise à disposition de l’ancienne formule du Lévothyrox à 25 patients de Haute-Garonne. Il fait appel de ce jugement. D’autres actions au civil sont en cours, dont au moins une procédure collective, ainsi qu’une action au pénal. En revanche, un plaignant a été débouté le 13 décembre par le Conseil d’État de sa demande de retour de l’ancienne formule de Lévothyrox.