« NOUS AVONS DÉCOUVERT qu'une voie biochimique, qui est activée de façon chronique dans la maladie d'Alzheimer, est activée de façon aiguë après une lésion traumatique cérébrale (LTC) », explique au « Quotidien » le Dr Burns (Georgetown University, Washington) qui a dirigé ce travail.
« En bloquant l'activation de cette voie, nous pouvons réduire considérablement les dégâts cérébraux et prévenir les handicaps physiques et cognitifs associés à la LTC. Bien que ces résultats nécessitent une confirmation dans des études cliniques, nous savons déjà que cette voie est activée chez les hommes après traumatisme crânien. C'est une percée intéressante car il n'existe a ce jour aucune thérapie pour la LTC. »
Engendrées par les forces transmises au cerveau lors d'un impact à la tête, les LTC peuvent être sans conséquence et se résorber naturellement ou être graves et s'accompagner de dégâts permanents à divers degrés. Il s’agit d’un processus pathologique dans lequel la lésion initiale (dont la mort nécrotique immédiate des neurones) peut être suivie, dans les heures voire des années plus tard, par des lésions secondaires induites par de multiples voies inflammatoires et apoptotiques.
A ce jour, il n'existe aucun traitement pour prévenir ou traiter ces dégâts secondaires.
Des observations.
Une LTC est un facteur de risque d'Alzheimer ; des études autopsiques ont mis en évidence des dépôts cérébraux d'amyloïde bêta (A-beta) chez 30 % des victimes de LTC, y compris chez des enfants qui en sont normalement exempts. Ces dépôts d'Abeta peuvent survenir dès le premier jour du traumatisme crânien. On observe également après LTC, une accumulation des enzymes responsables de la production d'Abeta, enzymes qui clivent l'APP (protéine précurseur de l’amyloïde), à savoir la bêta-sécrétase (ou BACE1) et la gamma-sécrétase (BACE2).
On sait que l'A-beta peut causer la mort cellulaire et activer des voies inflammatoires et des voies proapoptotiques. Loanne et coll. ont donc cherché à savoir, dans un modèle murin de LTC, si le fait d’inhiber les sécrétases de l'APP peut réduire les dégâts secondaires .
Dans ce modèle de LTC, les souris présentent une nécrose et une apoptose des neurones, puis des lésions cérébrales et un léger déficit moteur (coordination motrice fine) et cognitif (déficit hippocampique, avec baisse de l'apprentissage spatial).
Chez ces souris que les taux d'A-beta augmentent de 120 % trois jours après la lésion et se normalisent au septième jour. Cette accumulation d'A-beta correspond a une augmentation de l'APP, de la bêta-sécrétase et de la gamma-sécrétase.
Les chercheurs ont utilisé deux approches d'inhibition, génétique et pharmacologique.
Dans l'approche génétique, la souris Bace1 -/- (privée du gène de la bêta-sécrétase) ne produit pas d'amyloïde bêta. De quinze à dix-huit jours après la LTC, ces souris présentent un moindre déficit moteur, aucun déficit cognitif, et beaucoup moins de perte cellulaire notamment dans l'hippocampe (9 % contre 65 % de perte du tissu hippocampique à l'IRM).
Un bénéfice dans le modèle murin.
Dans l'approche pharmacologique, les souris sont traitées oralement par un inhibiteur de la gamma-sécrétase (DAPT), quinze minutes après la lésion, puis quotidiennement pendant trois semaines. Ce traitement réduit de 25 % les taux d'A-beta. La encore, les souris traitées présentent, dix-huit jours après, moins de déficit moteur, aucun déficit cognitif et bien moins de perte cellulaire dans le cortex et l'hippocampe.
« Notre travail montre que cette voie joue un rôle pivot dans l'ampleur de la mort cellulaire survenant après la LTC ; bloquer cette voie pourrait prévenir une quantité importante des dégâts, souligne le Dr Burns. Puisque des inhibiteurs de sécrétase sont deja en évaluation dans la maladie d'Alzheimer, ils pourraient être disponibles pour les études cliniques de LTC. »
« Notre prochain objectif est de mieux comprendre comment ces médicaments agissent. Nos données montrent que les sécrétases de l'APP sont augmentées pendant au moins trois jours après la LTC, et nous pensons que l'administration des inhibiteurs des sécrétases dans cette fenêtre prolongée peut être bénéfique. Ceci est important, puisque la majorité des personnes qui souffrent d'une lésion cérébrale ne reçoivent aucune forme de traitement pharmacologique pendant au moins quatre à huit heures après leur traumatisme initial. »
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