Principaux médicaments
Ostéoporose, maladie de Paget et métastases osseuses :
Supplémentation vitamino-calcique (calcium : Cacit, Calciprat, Calcium Sandoz, Caltrate, Ostram, Densical, Orocal ; vitamine D : ergocalciférol-Stérogyl, Stérogyl 15H, Stérogyl 15A ; colécalciférol-Vitamine D3 BON ; calcifédiol-Dédrogyl ; calcium + vitamine D3 : Cacit vitamine D3, Densical vitamine D3, Calperos D3, Orocal D3…) ; bloqueurs de la résorption osseuse : bisphosphonates (alendronate-Fosamax, + vitamine D3 Adrovance et Fosavance, pamidronate-Arédia, risédronate-Actonel, + calcium + vitamine D Actonelcombi, tiludronate-Skélid, zolédronate-Aclasta et Zométa), inhibiteurs spécifiques du RANK ligand (dénosumab-Prolia et Xgeva) ; SERM ou modulateurs des récepteurs aux estrogènes (raloxifène-Evista et Optruma) ; stimulants de l’ostéoformation (tériparatide-Forsteo).
Myélome multiple :
Corticoïdes (prednisone, dexaméthasone), alkylants (melphalan-Alkéran, cyclophosphamide-Endoxan), inhibiteurs du protéasome (bortézomib-Velcade), immunomodulateurs ou IMID (thalidomide-Celgène, lénalidomide-Revlimid).
Ostéosarcome :
Méthotrexate, ifosfamide-Holoxan et l’étoposide-Celltop et Vépéside…
Mécanismes d’action
Les bisphosphonates inhibent l’activité des ostéoclastes assurant la résorption osseuse. L’augmentation de la densité osseuse qu’ils induisent ne correspond pas à une augmentation de la masse de l’os mais de la minéralisation de l’os.
Leur stockage osseux prolongé explique que leur efficacité antifracturaire puisse s’exercer jusqu’à plusieurs années après leur arrêt.
Les plus puissants bisphosphonates, qui sont utilisés en cas de métastases osseuses, agissent directement sur les cellules tumorales, en induisant l’apoptose cellulaire.
La vitamine D facilite le transport actif du calcium à travers la muqueuse intestinale.
Le raloxifène (SERM) est agoniste des estrogènes sur le tissu osseux et antagoniste au niveau du sein. Il prévient la perte osseuse, réduit le risque de fracture vertébrale mais pas de celle de l’extrémité supérieure du fémur.
Le tériparatide (fragment actif 1-34 de l’hormone parathyroïdienne) augmente la croissance osseuse en stimulant directement les cellules à l’origine de la formation de l’os, c’est à dire les ostéoblastes.
Le dénosumab est un anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le RANK ligand, ce qui bloque le recrutement et la maturation des ostéoclastes et donc fortement la résorption osseuse ; cela dès la 1re injection. Le dénosumab induit une augmentation linéaire et durable de la densité osseuse lombaire et fémorale.
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome (complexe protéique dégradant les protéines devenues obsolètes) affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant l’arrêt du cycle cellulaire et finalement la mort de la cellule cancéreuse par apoptose.
Le thalidomide présente des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et potentiellement antitumorales. Il possède également des propriétés hypnotiques et sédatives d'origine centrale.
Dans quelles situations cliniques ?
Les principales pathologies osseuses sont représentées par les (nombreuses) anomalies du squelette d’origine génétique, les infections (ostéites), les troubles du métabolisme osseux (ostéoporose, ostéomalacie, hyperparathyroïdie), les tumeurs (bénignes ou malignes, ostéosarcome, myélome, métastases), la maladie de Paget et les fractures (notamment de fatigue ou de « stress »).
Indications :
Bisphosphonates :
Ils sont efficaces (dans les deux sexes) avant ou après la première fracture, ainsi qu’au cours des ostéoporoses évoluées, réduisant de manière très significative le risque de décès et de nouvelle fracture. Ils exercent également une action antitumorale.
Autres inhibiteurs de la résorption osseuse :
- Prolia : en 2e intention, ostéoporose postménopausique à risque élevé de fracture ; perte osseuse associée à un traitement prolongé par corticoïde, ou associée au traitement hormonal du cancer de la prostate. L’arrêt (éventuel) du produit doit être suivi d’un relais par bisphosphonate.
- Xgéva : prévention des complications osseuses chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse.
SERM :
- Evista : prévention et traitement de l’ostéoporose débutante chez les femmes ménopausées (entre 50 et 70 ans).
Ostéoformateur :
- Forsteo : ostéoporose féminine ou masculine à risque élevé de fracture. La prescription, remboursée pour une durée limitée à 18 mois, doit être suivie par une séquence de bisphosphonate pendant 3 à 5 ans.
Inhibiteurs du protéasome :
- Bortézomib : myélome multiple ; en monothérapie ou en association au melphalan, à la prednisone, à la dexaméthasone et/ou au thalidomide.
Immunomodulateurs :
- Thalidomide Celgène : en association au melphalan et à la prednisone, pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose.
- Revlimid : en monothérapie dans le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.
Posologies recommandées et plans de prise
Quelques posologies chez l’adulte :
- Dans l’ostéoporose :
Calcium : apport quotidien moyen de 1 000 à 1 500 mg (1 500 mg/j chez la personne âgée) ; en association à des apports suffisants en vitamine D.
Vitamine D : l’apport conseillé journalier en vitamine D est de 400 à 800 UI chez les adultes et d’au moins 800 UI chez les sujets âgés (administrations quotidiennes, hebdomadaires, mensuelles ou trimestrielles). L’objectif étant d’atteindre une concentration sérique en 25 (OH) vitamine D d’au moins 30 ng/mL.
À savoir : l’efficacité de la vitamine D est plus faible chez les patients en surpoids ou obèses ainsi que chez les personnes âgées.
Aclasta : perfusion de 5 mg une fois par an.
Adrovance (et Fosavance) : 1 comprimé une fois par semaine.
Prolia : 1 injection de 60 mg en sous-cutané (cuisse, abdomen, arrière du bras) tous les 6 mois.
Fosamax : 1 comprimé à 10 mg par jour ou 1 comprimé à 70 mg une fois par semaine.
Evista : 1 comprimé par jour, à n’importe quel moment de la journée, avant, pendant ou après les repas.
Forsteo : une injection de 20 microgrammes/j par voie sous-cutanée (cuisse ou abdomen). La durée maximale de traitement (non renouvelable) est de 24 mois (remboursement limité à 18 mois).
Attention : l’alimentation et les cations bivalents (calcium et magnésium) interfèrent avec l’absorption digestive des bisphosphonates. Cela explique que ceux-ci doivent être impérativement administrés à distance suffisante des prises alimentaires : 30 minutes à 1 heure avant le petit-déjeuner (moment recommandé) ou au moins 2 heures avant ou après un repas. Les comprimés doivent être ingérés au minimum 30 minutes avant le coucher, avalés entier, en position assise ou debout, mais jamais allongée (risque d’ulcération oropharyngée), avec un grand verre d’eau plate faiblement minéralisée en calcium et en magnésium.
- Ne pas s’allonger dans la demi-heure qui suit la prise
- Dans les métastases osseuses :
Arédia : une perfusion intraveineuse de 90 mg une fois par mois.
Fosamax : 70 mg par voie buccale une fois par semaine.
Xgéva : 120 mg par voie sous-cutanée (+ 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour, sauf en cas d’hypercalcémie), toutes les quatre semaines, avec, dans certains cas, une dose supplémentaire de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
Zométa : une perfusion intraveineuse de 4 mg, une fois par mois.
- Dans la maladie de Paget :
Skélid : 400 mg/j en une seule prise par voie orale, par cures de 3 mois.
Arédia : une perfusion intraveineuse de 3 fois 60 mg par cures de 3 jours.
- Dans le myélome multiple :
Velcade : par voie intraveineuse ou sous-cutanée, 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Velcade.
Thalidomide Celgène : 200 mg par jour, par voie orale, de préférence le soir – pour réduire l’impact de la somnolence, et en prise unique ; par cycles.
Attention : chez les femmes en âge de procréer, les prescriptions de thalidomide doivent se limiter au maximum à 4 semaines de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance auront lieu le même jour. La délivrance du thalidomide devrait avoir lieu au plus tard 7 jours après la prescription.
Pour tous les autres patients, les prescriptions de thalidomide doivent se limiter au maximum à 12 semaines de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement
Les bisphosphonates et le dénosumab ne doivent pas être administrés chez la femme enceinte ou qui allaite.
Le raloxifène ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer.
Les Imid sont formellement contre-indiqués en cas de grossesse ou d’allaitement.
Personnes âgées
Du seul point de vue de l’âge, il n’est pas nécessaire d’ajuster les posologies des bisphophonates. Il convient néanmoins de tenir compte d’une éventuelle insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Une adaptation posologique des bisphosphonates n’est pas nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ; en revanche ce doit être le cas lorsque la clairance à la créatinine s’abaisse à 30 ml/min et en dessous.
Vigilance requise !
Contre-indications absolues
Calcium : lithiase calcique, immobilisation prolongée (attendre la reprise de la marche pour débuter ou reprendre le traitement).
Bisphosphonates : hypocalcémie et insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/mn).
Dénosumab : hypocalcémie.
Tériparatide : insuffisance rénale sévère, hypercalcémie, élévation inexpliquée des phosphatases alcalines (risque de métastases osseuses d’un cancer), maladies métaboliques osseuses (en dehors bien entendu de l’ostéoporose), antécédents de radiothérapie du squelette.
Raloxifène : antécédents d’accidents thromboemboliques veineux, insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique (y compris la cholestase), saignement génital inexpliqué, existence d’un cancer de l’endomètre.
Imid : absence de contraception masculine.
Les effets indésirables qui doivent alerter
Par voie orale, les bisphosphonates peuvent entraîner une constipation, une dyspepsie, des nausées et/ou des diarrhées. À forte posologie, il existe un risque d’hypocalcémie.
Prudence en cas d’administration conjointe d’un AINS en raison d’un risque additif au regard de l’irritation gastro-intestinale.
Par voie injectable, surtout en début de traitement, ces médicaments sont susceptibles d’être à l’origine d’un syndrome pseudo-grippal (dans les 2 à 5 jours suivant l’administration), pouvant se prolonger 24 à 48 heures.
En revanche, contrairement à une crainte très répandue, le risque d’ostéonécrose des mâchoires est extrêmement faible aux doses utilisées dans l’ostéoporose.
Le calcium peut être à l’origine d’une constipation, de nausées, voire de diarrhées.
Raloxifène : bouffées de chaleur, syndrome grippal, crampes dans les jambes, œdèmes périphériques.
Dénosumab : hypocalcémie, douleurs musculo-squelettiques, diarrhée, dyspnée, ostéonécrose de la mâchoire (parfois plusieurs mois après l’arrêt des administrations).
Bortézomib : nausées, diarrhées, hypotension, douleurs neuropathiques et/ou neuropathie périphérique (engourdissement, picotements, au niveau des mains, pieds, jambes, bras), thrombocytopénie. zona.
Thalidomide : fatigue, accident ischémique transitoire, hypotension, troubles de l’humeur, nausées, anxiété, vision trouble.
Interactions médicamenteuses
Bisphosphonates : diminution de l’absorption intestinale en cas de prise simultanée d’autres médicaments contenant des cations polyvalents : calcium, magnésium, fer, aluminium…
Vitamine D : accélération de son catabolisme par certains anti-épileptiques, la cimétidine et les diurétiques thiazidiques.
Thalidomide : attention au risque de potentialisation de la sédation avec d’autres dépresseurs du système nerveux central.
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